Chemie versus bacterie. Aflevering 39, TBC

Tot in het begin van de 20e eeuw is het idee dat tuberculose erfelijk is bepaald, nog volop in omloop. Felle discussies tussen hoogleraren en parlementaire onderzoeken geven geen definitief antwoord: bacteriële besmetting of erfelijk bepaald. De ontdekking van Koch in 1882 dat een bacterie de oorzaak is maakt geen eind aan de discussie. Het verweer luidt dat erfelijk belaste patiënten gevoeliger zijn voor besmetting. Bovendien laat een afdoend geneesmiddel lang op zich wachten, ondanks alle successen van de sulfa’s en de penicillines. Een ernstige uitglijder van Koch maakt het nog erger. Hij ontwikkelt tuberculine (een extract van een tuberkel bacteriekweek, de voorloper van de bekende Mantoux test), maar dit middel veroorzaakt tbc in plaats van het te bestrijden.

Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 37. Cefalosporines, de fabriek
Aflevering 38. 1980-2000, nieuwe successen of toch niet?
Aflevering 39.
TBC
Aflevering 40. Lepra
Aflevering 41. Keelpijn, snotneus en andere ongemakken

TBC
Wereld-tuberculosedag. Shutterstock 1917874652

Sanatoria en chirurgie

Tot halverwege de 20e eeuw zijn rustkuren, frisse lucht, goede voeding en hygiëne de belangrijkste therapieën. Kuuroorden in de bergen en sanatoria in dennenbossen zijn bekende behandelcentra. In de jaren ‘30 kende Nederland nog 41 sanatoria; en wie kent Davos niet. Men probeert allerlei diëten en infraroodlampen. In het Nederlandsch Tijdschrift voor Geneeskunde zien we in de periode 1900-1910 een wel heel diverse lijst aan middelen tegen de ziekte: levertraanklysma, hetol, stikstof, kakodylzuur-natrium, thiocol en siroline, lignosulfiet, creosoot, koolzuur, antipyretica, ureum, long-ingieting, vaccine, jodium, kwik, angui-fragine en tuberculine. Van sommige middelen is niet meer te achterhalen wat zij inhielden. Tuberculine-extracten zijn volop getest om tot immuniteit of een vaccin te komen.

De chirurgie komt op en men probeert operaties. Met succes opereren artsen aan nieren en strottenhoofd. Longoperaties zijn in die tijd nog niet goed mogelijk. Ronduit griezelig zijn de rapportages over allerlei chirurgische ingrepen om de omvang van de long te verkleinen. Alsof dat zou helpen. Pingpongballen of paraffine in de borstholte. Lucht in de buik om het middenrif omhoog te duwen. Het effect van een klaplong benaderen door enige ribben te verwijderen. Door de diversiteit in het aantal behandelmethodes, slechte overzichten en het ontbreken van statistieken is veel berichtgeving onbetrouwbaar. Zogenaamde successen zijn vaak gebaseerd op een erg beperkt aantal voorbeelden, soms van uiteenlopend karakter. Niettemin: het aantal sterfgevallen aan tuberculose in Nederland daalt tussen 1870 en 1940 van 25 naar 5 per 10.000 inwoners. In 1900 is de sterfte aan tbc per 10.000 inwoners drie maal zo hoog als de sterfte aan longkanker in het jaar 2000.

TBC bacteriën
TBC bacteriën

Vaccinatie als eerste echte oplossing voor tbc

Het alom bekende BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaccin maakt 100 jaar geleden zijn intrede. Het is afgeleid van een verzwakte bacterie die tuberculose bij runderen veroorzaakt. Albert Calmette en Camille Guérin zijn zo’n 5 jaar bezig aan het Pasteur instituut met voortdurend doorkweken van tuberculosebacillen tot ze in 1919 een vorm vinden die bij proefdieren geen tbc meer veroorzaakt maar wel voldoende respons van het immuunsysteem geeft. In 1928 keurt het gezondheidscomité van de Volkenbond het vaccin goed voor humaan gebruik. Maar door grote weerstand tegen vaccinaties is pas na de Tweede Wereldoorlog het inenten op grote schaal begonnen; waarmee de teruggang van tuberculose als volksziekte op gang is gekomen. Eén van de oorzaken van de geringe vaccinatiebereidheid is de zogeheten ‘ramp van Lübeck’ in 1929 met meer dan 70 doden tot gevolg. De oorzaak blijkt besmetting van het vaccin bij de bereiding ervan: de afdeling vaccinbereiding en de afdeling waar met virulent materiaal wordt gewerkt zijn niet goed gescheiden.

TBC bacteriën
TBC bacteriën

Keerpunt 1950, de chemie wordt ingezet

Met de ontdekking van streptomycine en de combinatie met PAS (para-amino-salicylzuur) hebben we vanaf 1950 een echt geneesmiddel in handen (zie aflevering 31 over de ontdekking van streptomycine). Nadien zijn veel medicijnen ontwikkeld, we zullen een aantal ervan bespreken. Zoals met alle antibiotica is resistentie ook bij behandeling van tbc een toenemend probleem. Vooral onder moeilijke sociale omstandigheden zoals in gevangenissen en vluchtelingencentra komen resistente vormen van de tuberkel regelmatig voor. Anno 2018 is tbc wereldwijd één van de tien meest voorkomende doodsoorzaken. De sterfte aan de ziekte is mondiaal gezien ongeveer gelijk aan die door verkeersongevallen. De WHO heeft als doel tegen 2050 de ziekte wereldwijd uitgeroeid te hebben.

De meest gebruikte antibiotica zijn Isoniazide (INH), Rifampicine, Pyrazinamide en Ethambutol. De behandeling duurt minimaal 6 maanden en kan bijwerkingen hebben. De behandeling vindt meestal thuis plaats met isolatiemaatregelen.

Mantoux test
Mantoux test. Shutterstock 1402885358

Fantastische werking

Isoniazide is een verrassend eenvoudig molecule met een fantastische werking. De vergelijking met de sulfonamiden, aspirine en aminosalicylzuur (PAS) dringt zich op. Door INH was het mogelijk om tuberculosepatiënten voor het eerst in de geschiedenis (langdurig) te genezen. De synthese dateert al van 1912, maar pas in 1945 zijn de antituberculose eigenschappen naar voren gekomen. Na 1950 volgen de eerste klinische toepassingen. De toenemende resistentie bij behandeling met streptomycine veroorzaken een stroomversnelling. Mede daarom zijn de Navajo Indianen in Arizona de eerste grote testgroep geweest. Daar was een groot tbc probleem en behandeling met streptomycine was nog niet toegepast. Combinatietherapie, zoals streptomycine met PAS, blijft de beste benadering, maar nu met meer keuzemogelijkheden.

Met de ontdekking van Rifampicine in 1957 komt de Streptomyces bacterie weer terug in het verhaal. De Streptomyces mediterraneus, de naam zegt het al, gevonden in een grondmonster aan de Riviera, is de leverancier van het basismolecule voor een aantal rifamycines. Ze zijn vanaf 1967 in gebruik.

Met Pyrazinamide komt een succesvol analogon van isoniazide op de markt. In combinatie met  twee of meer andere middelen is het eveneens een goed werkzaam product in de eerstelijns medicatie. Het kan de behandelduur met enkele maanden verkorten.

Een nieuwe fase

Met de ontwikkeling van ethambutol komt een nieuwe fase in de bestrijding van tuberculose op gang. De formule heeft geen relatie met de eerder genoemde middelen. De werking is dan ook anders dan de oudere middelen; het belemmert de bouw van de celwand van de tbc bacterie. Toepassing moet echter wel weer een combinatie van meerdere middelen zijn.

De Amerikaanse firma Lederle ontdekt ethambutol in de jaren ‘60 van de vorige eeuw in een uitvoerig screeningsprogramma naar antibacteriële middelen. Ze worden verrast door de bijzonder effectieve werking en de geheel andere chemische structuur, vergeleken met alle andere middelen. Het heeft ethambutol een lang leven beschoren, het is nog op de markt, en de firma Lederle veel inkomsten gebracht. Ook al omdat octrooibescherming vanwege de verrassende chemische structuur goed mogelijk is gebleken. En voor de chemici onder onze lezers: ethambutol is één van de eerste volledig synthetische en optisch zuivere geneesmiddelen. Verschillende uitgangsstoffen zoals de optische isomeren van 2-aminobutanol-1 worden gebruikt in de industriële productie van meerdere optisch zuivere stoffen.

In een latere aflevering komen we terug op de nieuwste ontwikkelingen in de bestrijding van tbc, waaronder veelbelovende vaccins.

Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
N0-nonsense Guide to Antibiotics, Moira Dolan, SmartMedInfo, 2015; ISBN: 978-09968860-2-4
Geschiedenis van het genezen; de behandeling van tuberculose in Nederland rond 1900 | Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (ntvg.nl)

(Visited 1 times, 1 visits today)

Plaats een reactie