Bij de industriële productie van de grote cefalosporines zien we net zo’n ontwikkeling als bij de grote penicillines. Met uitermate slimme chemie wordt de 6 APA kern van penicilline omgezet in de 7-ADCA kern van cefalosporine. Zo ontstaan semisynthetische cefalosporines als Cefalexine en Cefadroxil. Zij hebben dezelfde zijketens als respectievelijk Ampi en Amox. Eerst worden ze nog gemaakt met chemie, later zien we ook hier dat fermentatie en biokatalyse het werk overnemen. Het maken van kleinere cefalosporines gebeurt nog wel voornamelijk chemisch. Het zijn er tientallen; de meeste zijn afgeleid van het natuurlijke Cefalosporine C met 7-ACA als kern.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 35. Ampicilline, de fabriek
Aflevering 36. Amoxicilline, de fabriek
Aflevering 37. Cefalosporines, de fabriek
Aflevering 38. 1980-2000, nieuwe successen of toch niet?
Aflevering 39. TBC
Meer van het zelfde, maar wel steeds iets beter
Na de ontdekking van de natuurlijke cefalosporines in de tweede helft van de jaren ‘40 komt er net zo’n ontwikkeling op gang als bij de semisynthetische penicillines. In 1964 en 1971 verschijnen de eerste gemodificeerde cefalosporines op de markt. In de jaren ‘70 breken ze echt door met bekende namen als Cefalexine, Cefadroxil en Cefradine. In de jaren ‘80 komen er vooral veel afgeleide stoffen van Cefalosporine C op de markt; met namen als Cefazoline, Cefotaxim, Cefuroxim en Ceftriaxon.
Meer Nederlands succes
De Nederlandse prestaties bij Ampi en Amox worden herhaald bij de eerste en grootste semisynthetische cefalosporines. De zijketens zijn dezelfde; ze komen dus ook uit dezelfde fabrieken. Gist Brocades in Delft levert een topprestatie in de synthetische chemie met een ingenieus, maar efficiënt proces voor de omzetting van Pen G in 7 ADCA. De 5-ring in de gevoelige penicillinekern wordt in een reeks van chemische reacties bij lage temperatuur (tot -40oC) omgezet in de 6-ring van de cefalosporinekern. Mede door deze efficiënte Nederlandse processen zijn de cefalosporines wereldwijd een succes.
Later wordt veel van de chemie vervangen door biokatalyse, net als bij Ampi en Amox. In de DSM/Chemferm fabriek in Barcelona worden voor het eerst op fabrieksschaal zijketen en kern enzymatisch aan elkaar gekoppeld (1997). Gist Brocades verricht enkele jaren later opnieuw een hoogstandje. Ze benutten alle inzichten in de werkwijze van de bekende schimmel Penicillium chrysogenum om deze de cefalosporinekern te laten maken. Anders gezegd: ze manipuleren de genetische machinerie van de schimmel zodanig dat die deze prestatie levert. Het wordt een groot succes. Ze vervangen hun eigen ingenieuze chemische proces van Pen G naar 7 ADCA door directe fermentatie met suiker en mineralen, en met de gemodificeerde schimmel als werkpaard. De fermentatieve productie van 7-ADCA is in feite de enig overgebleven belangrijke antibioticaproductie in Nederland. Het bedrijf zetelt in Delft en werkt onder de naam Centrient.
Cefalosporines, uitdagingen blijven
Fermentatie en biokatalyse worden vanaf dat moment standaard bij de industriële productie van antibiotica. Zowel bij de grote penicillines (1000en tonnen/jaar) als de grote cefalosporines (100en tonnen/jaar). De gevolgen zijn lagere kostprijzen, aanzienlijk minder afval en betere productkwaliteit. Maar bij de kleinere producten (vooral de van 7 ACA afgeleide cefalosporines en alle moderne semisynthetische pen’s en cef’s), is het beeld veel minder positief. De moleculen zijn zeer divers, vooral de zijketens, en ze worden steeds ingewikkelder. De (tijds)druk om een eenmaal bewezen werkzaam molecuul op de markt te brengen groeit voortdurend. En dat terwijl de processen waarmee het molecuul is gemaakt helemaal niet bedoeld zijn voor productie op de schaal van tonnen. Hier ligt een vervelende paradox.
Is de medicinale werking van een product eenmaal aangetoond, dan wil de leiding zo snel mogelijk de beschikking hebben over grammen of kilo’s voor klinische proeven. Het laboratorium grijpt dan uit het enorme arsenaal aan chemische reacties die omzettingen die het snelste tot het gewenste molecuul leiden. Ze denken nauwelijks aan (bio)katalyse. Want het kost teveel tijd om een katalysator te ontwikkelen. En procesoptimalisatie duurt te lang: komt later wel als het product echt een geneesmiddel gaat worden. Maar die tijd komt nooit! De (tijds)druk neemt alleen maar toe naarmate klinisch succes duidelijker wordt. Er moeten nu zo spoedig mogelijk kilo’s komen. En registraties moeten in orde worden gemaakt, bij overheden en instanties als FDA; inclusief de processen waarmee het molecuul is gemaakt.
Fuik
Daarmee valt de fuik dicht voor procesverbeteringen en moderne innovatieve productieprocessen. Het proces ligt nu vast. Meestal is het marktsucces beperkt en dan valt ook de afvalstroom wel mee. Maar soms geeft zo’n proces wel 1000 kilo afval per kilo medicijn. Verbetering van het proces is wel mogelijk, maar het nieuwe proces moet ook worden geregistreerd. Dat is kostbaar en erg omslachtig; meestal is het product er te klein voor. In landen als India en China is de animo voor herregistratie vrijwel nul. Als er procesverbeteringen zijn, worden ze meestal niet gemeld. De gevolgen lopen uiteen van stiekem gedoe tot aan regelrechte fraude zoals bij Ranbaxy in India. Dit bedrijf isoleerde de werkzame stof uit de tabletten van gerenommeerde merkfarmaceuten, en gebruikte deze als bewijs voor de kwaliteit van hun eigen producten. Het boek A Bottle of Lies laat overtuigend zien dat de veiligheidsprotocollen zijn doorgeschoten: ze remmen alle ontwikkeling naar betere processen. En doordat de politiek medicijnen goedkoop wil houden, kunnen fabrikanten geen realistische marges maken op hun product. Vooral in Amerika en Europa speelt dit probleem.
Een generiek probleem
Deze problemen met ontwikkeling van efficiënte productieprocessen voor moderne cefalosporines gelden voor vrijwel alle moderne medicijnen. De druk om nieuwe en betere medicijnen voor de mensheid te ontwikkelen heeft groteske vormen aangenomen. En de farmaceutische industrie heeft volgens velen de werkelijkheid uit het oog verloren. We willen liever niet zien dat onze eigen ideeën over de maakbaarheid van het leven hiervan de oorzaak zijn. De gevolgen zien we in de hele keten, van de zoektocht naar nieuwe medicijnen tot aan de recepten bij de apotheek.
Zo zijn wetenschap en (farmaceutische) industrie erin geslaagd, het aanbod van nieuwe moleculen met een mogelijke klinische werking enorm te verhogen. Dit geldt vooral voor de chemie en steeds meer ook voor de biologie. Maar we hébben al zo veel goede medicijnen, en daardoor neemt de kans op het vinden van een werkelijk goed nieuw middel niet of nauwelijks meer toe. Het aantal nieuwe middelen dat de FDA jaarlijks goedkeurt blijft min of meer constant. De race om tot nieuwe bewezen medicijnen te komen legt alle druk op de eerste stappen van de keten: de ontdekking van nieuwe moleculen en het testen ervan. De ontwikkeling van efficiënte fabrieksprocessen komt in het gedrang. Chemie en biochemie krijgen steeds minder de kans, goede katalytische processen te ontwikkelen voor alle kandidaat-medicijnen. Met grote problemen in de moderne farmaceutische industrie tot gevolg, waarop we in latere afleveringen zullen ingaan.
Geraadpleegde literatuur:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
“Synthesis of β-lactam antibiotics”, Alle Bruggink (ed.), Kluwer Academic Publishers, 2001. ISBN: 0-7923-7060-0
“Bottle of Lies, The Inside Story of the Generic Drug Boom”, Katherine Eban, Ecco (2019) ISBN: 9780062338785