Voor tijdgenoten worden in deze gloriejaren 1960-1980 de semisynthetische antibiotica gemaakt met uiterst geavanceerde chemie en techniek. Met het oog van vandaag zien we nog genoeg primitieve kanten in deze fijnchemie. Zeker ten opzichte van de grote broer, de petrochemie. De apparatuur is vaak vrij standaard en niet toegesneden op het proces. Vaak is de laboratoriumopstelling nog te herkennen. De schaalgrootte is bescheiden, één duizendste van de petrochemie. De processen worden batchgewijze uitgevoerd. Ook bij ampicilline. Continuprocessen zoals in de olie-industrie zijn een utopie.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 33. Het leven is maakbaar
Aflevering 34. De glorietijd 1960-1980
Aflevering 35. Ampicilline, de fabriek
Aflevering 36. Amoxicilline, de fabriek
Aflevering 37. Cefalosporines, de fabriek
Suiker en olie
Zoals inmiddels bekend maakt de schimmel Penicillium Chrysogenum het natuurproduct Penicilline G. Vanaf de jaren ‘40 is de productie ervan aanzienlijk verbeterd. Rond 1970 zien we in de fabrieken grote geroerde en intensief beluchte ketels tot wel 10 m3. Later zelfs reactoren van meer dan 100 m3. Uit niet meer dan suiker, mineralen, lucht en water maakt de schimmel het ingewikkelde Penicilline G. Om van Pen G naar Ampi te komen lijkt op het eerste oog een peulenschil: slechts één waterstofatoom (de rode H) moet worden vervangen door een amino (NH2) groep. In werkelijkheid gaat het nogal anders – een voorbeeld van de beperkingen van de synthetische chemie. Hoewel: de natuur volgt ook niet deze ‘gemakkelijke’ weg. Maar ze zou wel het Ampi molecule op haar manier in elkaar kunnen zetten, mocht daar een evolutionaire noodzaak voor zijn. In de fabriek moeten we de zijketen, in het gekleurde vlak, van Pen G slopen om tot de eerder beschreven bouwsteen 6 APA te komen. Dat is, zeker in de beginjaren, subtiele chemie want de gevoelige penicillinekern mag niet worden aangetast.
De nieuwe zijketen moeten we stap voor stap opbouwen en tenslotte weer met het 6APA verenigen. Die opbouw start met tolueen, een bekend product uit de petrochemie en vrijwel rechtstreeks afkomstig uit aardolie. Tolueen kent honderden toepassingen waaronder omzetting naar caprolactam voor nylon. Bij dit proces komt benzaldehyde als bijproduct vrij, bekend om zijn kenmerkende bitterkoekjesgeur en veel gebruikt in reuk- en smaakstoffen. De fijnchemie maakt vaak dankbaar gebruik van bijproducten uit de petrochemie als grondstof. Ze zijn goedkoop en voor de kleinschalige fijnchemie meestal ruim voldoende beschikbaar.
10+ fabrieken voor ampicilline
Als je een specialist de vraag stelt hoeveel stappen er nodig zijn om van olie en suiker Ampicilline te maken is het antwoord 10, 20 of zelfs wel 30 stappen. De organisch chemicus telt het aantal chemische bindingen dat moet worden verbroken en gemaakt. De chemisch technoloog telt het aantal chemische omzettingen plus het aantal scheidingen en zuiveringen (destillaties, extracties, kristallisaties enz.). Het zijn er hoe dan ook heel veel. In de eerste stap zetten we benzaldehyde met blauwzuur en ammoniak om in fenylglycine. Daarmee hebben we alle atomen voor de nieuwe zijketen voor 6 APA in de goede volgorde aan elkaar gezet.
Maar nu botsen we op een andere tekortkoming van de chemie uit die tijd. Fenylglycine is een asymmetrisch molecule en kent een links- en een rechtsdraaiende vorm, die elkaars spiegelbeeld zijn. De natuur heeft geen moeite met het maken van asymmetrische producten, want alle reacties spelen zich daar af in een asymmetrische omgeving van eiwitten, enzymen en verwante biomoleculen. Maar in de petrochemie en haar kraakprocessen zijn alle moleculen als het ware platgeslagen. Als we dan bij onze synthese uitkomen bij een molecule dat een links- en rechtshandige vorm kent, ontstaan beide vormen in exact 50%. Voor Ampicilline hebben we nadrukkelijk alleen de linkshandige vorm van fenylglycine nodig.
Scheidingstechnologie
De scheiding van links en rechts is al jarenlang een Nederlands (industrieel) specialisme, dat terug gaat tot de ontdekking van de spiegelbeelden door de Nederlandse Nobelprijswinnaar (1901) Van ’t Hoff uit Leiden. De essentie van de scheiding van de spiegelbeelden bestaat uit een reactie met een asymmetrisch product uit de natuur. Daarbij ontstaan twee producten, die nu niet meer elkaars spiegelbeeld zijn en dus verschillende eigenschappen hebben. Ze kunnen bijvoorbeeld door kristallisatie kunnen worden gescheiden.
Zo laat men fenylglycine bijvoorbeeld reageren met een kamferderivaat (kamfersulfonzuur). Het reactieproduct met het rechtsdraaiende fenylglycine lost goed op in water, terwijl het product met de linksdraaiende vorm slecht oplost en handig als kristallijn product is af te scheiden. Hieruit kunnen we dan het linksdraaiende fenylglycine winnen en gereed maken voor koppeling aan 6 APA. Ook die koppeling is een subtiel proces van meerdere stappen, opnieuw om te voorkomen dat de kwetsbare penicillinekern in het ongerede raakt.
Nederlands succes
Nederland is één van de eerste en grootste producenten van Ampicilline op industriële schaal. Het verloop en de veranderingen in de productieprocessen en de locaties van de fabrieken is een prachtig voorbeeld van industriële ontwikkeling. Zo rond 1970 kunnen we het beeld als volgt schetsen:
- Suiker uit de suikerfabrieken in Noord Brabant en Groningen
- Aanmaak van de schimmelcultures en de fermentatie tot Penicilline G in de installaties van Gist-Brocades in Delft
- Omzetting naar 6 APA in een afzonderlijke fabriek bij Gist-Brocades in Delft
- Tolueen uit de olieraffinaderijen in de Rijnmond
- Omzetting van tolueen in fenol met benzaldehyde als bijproduct bij Synres in Hoek van Holland
- Aparte fabrieken voor blauwzuur en ammoniak bij DSM in Geleen
- Combinatie van blauwzuur, ammoniak en benzaldehyde tot fenylglycine in een speciale fabriek bij DSM in Geleen
- Scheiding van de spiegelbeelden van fenylglycine bij (Océ) Andeno in Venlo
- Voorbereiding van het linkse fenylglycine op koppeling (met 6 APA) bij Andeno in Venlo
- Koppeling van 6 APA en fenylglycine tot Ampicilline bij Gist-Brocades in Delft.
Tot zover de chemie en de chemische industrie. Voordat het product de patiënt bereikt komt de farmacie nog aan bod. Ampicilline wordt ‘geformuleerd’ (verwerkt in een pilletje of andere toedieningsvorm), verpakt en gedistribueerd naar groothandel en apotheek.
In de 25 jaar na 1970 komen alle genoemde fabrieken (behalve suiker en tolueen) en processen onder de paraplu van DSM. Dan ontstaat de mogelijkheid de processen beter op elkaar af te stemmen, te integreren of te vervangen. De grootste veranderingen vinden plaats in de jaren ‘90 en aan het begin van de 21e eeuw. Veel van de chemie wordt dan vervangen door enzymatische processen; deze zijn afgeleid van de nieuwste inzichten in de processen van de natuur. Helemaal in lijn met de (wetenschappelijke) trend waarbij ‘natuurlijk’ weer de overhand krijgt op ‘synthetisch’. In een afzonderlijke aflevering zullen we dat toelichten.
Internatio-nalisatie
Het succes van de semisynthetische penicillines, met Ampicilline voorop, krijgt vleugels. In de periode 1970-2000 neemt het wereldwijde volume toe van honderden tot duizenden tonnen per jaar. De positie van DSM/Nederland blijft toonaangevend: marktaandelen tot 50% of meer, met name in de tussenproducten als Pen G, 6-APA en fenylglycine. Het aantal producenten van Ampi neemt met sprongen toe. In de jaren ‘70 staan alle fabrieken nog in de Westerse wereld en Japan. Daarna volgt Zuid Amerika, waar elk land zijn eigen Ampi fabriek wil hebben (veel goedkoper dan de import van geformuleerde en verpakte eindproducten). In de jaren ‘80 komt de ontwikkeling in Azië op gang, zodat de miljarden inwoners met goedkope levensreddende medicijnen kunnen worden bediend vanuit eigen fabrieken. Er zijn kleine producties in Polen en Hongarije. Maar de Sovjet-Unie is nooit tot een noemenswaardige eigen productie gekomen en wordt vooral via Finland voorzien van de geformuleerde eindproducten. In Afrika zien we producties in met name Egypte en Algerije. Afrika beneden de Sahara wordt in toenemende mate bediend met geformuleerde eindproducten uit India.
Het idee dat de productie van antibiotica in Azië op gang is gekomen door verplaatsing uit de Westerse wereld vanwege de lage lonen, klopt niet. Een hardnekkig misverstand, dat haast blijk geeft van een westers superioriteitsgevoel. Het was veel belangrijker voor de Aziatische landen, de eigen markten te kunnen voorzien van essentiële en betaalbare medicijnen. Het gevolg was dat er tientallen lokale producenten zijn gekomen, in felle onderlinge concurrentie. Later is er uit die concurrentiestrijd de export op gang gekomen naar de Westerse wereld. En niet zonder succes, zoals we inmiddels aan den lijve ondervinden.
Geraadpleegde literatuur:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
“Synthesis of β-lactam antibiotics”, Alle Bruggink (ed.), Kluwer Academic Publishers, 2001. ISBN: 0-7923-7060-0