De sulfa’s waren een groot succes, de pen’s en de cef’s nog meer. Wat volgt? Er zijn nog altijd infecties waarop de beschikbare antibiotica niet of onvoldoende vat hebben. En we willen ook nieuwe middelen ontwikkelen omdat resistentie tegen veel gebruikte medicijnen de kop opsteekt. Zoals chinolonen. Sommigen voorspellen al het einde van het pen/cef tijdperk. De sulfa’s verdwijnen grotendeels uit de ontwikkelde wereld. En er is nog een motief, weinig genoemd in de literatuur: de wens van vrijwel alle grote farmaceutische bedrijven, een eigen succesformule te hebben in de strijd tegen de bacteriën.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 36. Amoxicilline, de fabriek
Aflevering 37. Cefalosporines, de fabriek
Aflevering 38. 1980-2000, nieuwe successen of toch niet?
Aflevering 39. TBC
Aflevering 40. Lepra
Naar een nieuw Duits succes?
In Duitsland, het land van de successen van de sulfa’s maar ook met een lange nasleep van de Tweede Wereldoorlog, is het lange tijd stil op het front van nieuwe antibiotica. Alle grote uitvindingen in de penicillines en cefalosporines komen uit andere landen, met een dominante rol voor het VK en de VS. Net als de ontdekking van succesvolle antibiotica uit natuurlijke bronnen (de streptomycines, chlooramfenicol, de tetracyclines, de erythromycines enz.). Pas in de jaren ‘80 zien we nieuwe beloftes uit Duitsland; dan komt Bayer met ciprofloxacine op de markt. Het is het eerste succes uit de klasse van de (fluor)chinolonen. Een verzameling stoffen met wisselend succes. In de afgelopen decennia zijn tientallen chinolonen gekomen en weer verdwenen. Op dit moment zijn zes producten dominant: Cipro, levofloxacine, moxifloxacine, ofloxacine, norfloxacine en gemifloxacine. Bayer en enkele Japanse firma’s zijn de grootste producenten.
De historie van de chinolonen lijkt wel wat op die van de sulfa’s; hoewel de start ervan niet in Duitsland ligt. De producten zijn geheel synthetisch en komen voort uit onderzoek aan antimalariamiddelen. In de jaren ‘60 ontdekken medewerkers van de Engelse firma Sterling Winthrop antibacteriële werking in een bijproduct van de fabricage van chloroquine. Een oud middel tegen malaria, en opnieuw in de belangstelling bij de bestrijding van de coronapandemie. Het bijproduct, nalidixinezuur, wordt het uitgangspunt voor laboratoriumwerk aan tienduizenden afgeleide stoffen. Met beperkt succes, totdat Bayer in de jaren ’80 komt met zijn gefluorideerde derivaten.
Werking
De chinolonen van voor 1980 zijn vooral toegepast bij urineweginfecties. De fluor analoga worden aanzienlijk breder toegepast, zij het meestal bij ziekenhuisinfecties of in geval van (multi)resistentie tegen andere antibiotica. Er is ook veel onderzoek gedaan aan gebruik bij kinderen, met als resultaat dat ook voor deze groep veilig gebruik goed mogelijk is.
Het werkingsmechanisme is fundamenteel anders dan bij de sulfa’s en de pen’s en cef’s. De laatsten grijpen vooral aan op de celwand van de bacterie. De sulfa’s belemmeren bij de bacterie de aanmaak van foliumzuur. De chinolonen grijpen in bij de replicatie van het bacteriële DNA. Ze belemmeren het uiteen halen van de dubbele spiraal van het DNA, de noodzakelijke eerste stap voor vermenigvuldiging van de cel.
Bijwerkingen
Interessant zijn de lijstjes met bijwerkingen voor de verschillende antibiotica. Bij de pen’s en de cef’s zien we vaak enkele zinnen tekst met waarschuwingen voor diarree of misselijkheid en een opsomming van zeldzame bijwerkingen. Waarschuwingen voor allergie zijn algemeen bij alle antibiotica. Tot de mogelijke bijwerkingen behoren ook effecten op de maag-darmflora en beïnvloeding van de groei van micro-organismen op alle voor de hand liggende plaatsen in ons lichaam (mond, huid, genitaliën e.a.).
Bij alle andere producten zien we tabellen verschijnen, met soms wel tientallen (mogelijke) bijwerkingen. Bij de tetracyclines gelden dezelfde waarschuwingen als voor de pen’s en cef’s; daarnaast waarschuwingen voor zonnebrand (overgevoeligheid voor licht), verkleurde tanden en vertraagde botgroei bij kinderen. Daarna nog een lijst van enkele tientallen mogelijke ongewenste gevolgen.
Bij de macroliden/erythromycines valt de waarschuwing op voor hartpatiënten; beïnvloeding van de elektrische impulsen van het hart. In totaal zijn er wel zo’n 30 problemen. Vooral problemen met de lever. Deze gaan vooral over het belemmeren van de afbraak van een hele reeks andere geneesmiddelen; zodat er waarschuwingen worden gegeven voor combinatie met enkele tientallen uiteenlopende middelen.
Streptomycines kunnen niet als tablet worden toegediend. Ze zijn vooral schadelijk voor nieren en oren en kunnen het zenuwstelsel voor de spieren benadelen. Hier worden wel 40 mogelijke bijwerkingen genoemd. Ook voor de sulfa’s is de lijst lang, erg lang zelfs. Naast serieuze bijwerkingen als heftige allergie, giftigheid voor de lever en bloedarmoede zijn er nog 60 andere mogelijke problemen. Ook de lijst met slechte combinaties met andere geneesmiddelen is lang.
Ook bij de chinolonen
Ook de chinolonen, toch eigenlijk bedoeld als de opvolger van de pen’s en cef’s, ontkomen niet aan allerlei problemen. Sterker nog, resistentie slaat snel en vaak toe (mede vanwege te uitbundig veterinair gebruik). Sommige bijwerkingen zijn echt gevaarlijk. Alle gebruikelijke bijwerkingen van antibiotica zijn aanwezig; vooral allergie kan gevaarlijk uitpakken. Specifiek voor de chinolonen is de mogelijke beschadiging van pezen, de aanhechting van de spieren aan de botten. Berucht is afscheuren of knappen van de Achillespees, vooral bij kinderen en ouderen. Neuropathie en toxische psychose (gek worden door vergiftiging) behoren tevens tot de serieuze mogelijke problemen. Verergerd door onderrapportage. De totale lijst met mogelijke bijwerkingen is met bijna 100 onderwerpen de langste van allemaal.
Andere kandidaten voor opvolging van pen’s en cef’s?
Het korte en beperkte succes van de chinolonen verhoogt de druk op de farmaceutische industrie om nu (eind 20e eeuw) eindelijk eens met robuuste opvolgers van de cef’s en pen’s te komen. We weten de uitkomst: ze zijn er nog steeds niet. We zullen er een aantal afleveringen aan wijden. We maken eerst een afronding van de tot nu meest gebruikte middelen tegen infectie (naast de grote eerder besproken producten).
Metronidazool is een op zichzelf staand volledig synthetisch antibioticum, ontdekt in de jaren ‘50 en sinds de jaren ‘60 op de markt. Het wordt gebruikt tegen micro-organismen die zonder zuurstof (anaeroob) kunnen functioneren; zoals de veroorzaker van maagzweren, diarree veroorzaakt door een infectie van de dunne darm (giardiasis), de geslachtsziekte trichomonas en de beruchte ziekenhuisbacterie Clostridioides difficile. Deze komt voor bij vrijwel alle mensen en behoort tot de regulaire darmflora. Maar bij overproductie ervan ontstaat diarree. Poeptransplantatie blijkt ook een efficiënte oplossing. Een modern alternatief is fidaxomicine, een vertegenwoordiger van de macroliden/erythromycines familie.
Nitrofuranen zijn ook volledig synthetisch en dateren ook uit de jaren ‘50. Het gebruik is vrijwel geheel gericht op het behandelen van urineweginfecties. In veterinaire kringen zijn de middelen nog steeds populair; zo ook in landbouwchemicaliën. De lijst met mogelijke bijwerkingen is lang, de bijwerkingen zelf zijn vaak ernstig. De middelen waren bijna van de markt verdwenen, maar vanwege resistentieproblemen met veel andere middelen nu weer behoorlijk in opkomst. Berichten over kanker door nitrofuranen of residuen ervan zullen weer in de pers verschijnen. Andere ernstige bijwerkingen kunnen bestaan uit beschadiging van de longen, neuropathie, ontstekingen van de huid, afbraak van bloedplaatjes en schade aan de lever.
Rifaximine, een semisynthetische vertegenwoordiger van de macroliden familie. Begin deze eeuw op de markt gebracht als middel tegen reizigersdiarree.
Linezolide is met veel bombarie in 2000 door Pfizer op de markt gebracht als een antibioticum met veel potentie en veel toepassingsmogelijkheden. En dat terwijl het door de FDA alleen is goedgekeurd als ‘redmiddel’ als alle andere antibiotica niet werken; inclusief vancomycine dat zelf al als een middel ‘of last resort’ wordt aanbevolen. In 2009, na een strijd van 4 jaar en een boete van $ 2,3 miljard, geeft Pfizer zijn misleidende praktijken op. Linezolide staat nu op de lijst van middelen in geval andere redmiddelen, met name vancomycine, niet werken. Een gevaarlijke bijwerking is interactie met de werking van serotonine met mogelijk bizarre psychiatrische gevolgen. Maar linezolide is nu wel als generiek middel vanuit India voor lage prijzen wereldwijd beschikbaar.
Linezolide is tot nu toe de meest succesvolle vertegenwoordiger van de oxazolidinonen, ook al gezien als potentiële opvolger van de cef’s en pen’s, net als de chinolonen. Al vanaf de jaren ‘50 zijn ze onderwerp van onderzoek bij Dupont in Amerika, met positieve resultaten in 1978 en 1984. Maar de ontwikkeling komt tot stilstand doordat het middel giftig is voor de lever. In de jaren ‘90 gaan Pharmacia & Upjohn (nu onderdeel van Pfizer) verder met het onderwerp. En in 2000 wordt Linezolide dus alsnog goedgekeurd door de FDA.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
N0-nonsense Guide to Antibiotics, Moira Dolan, SmartMedInfo, 2015; ISBN: 978-09968860-2-4
Origins of the Quinolone Class of Antibiotics, Gregory S. Bisacchi, J.Med.Chem. 2015(58),4874-4882
Antibiotic Basics for Clinicians, Alan R.Hauser, Wolters Kluwer, 2019(3de editie); ISBN: 9781496384485