Toen CRISPR-Cas9 net was ontdekt, in 2012, werd het beschouwd als het perfecte instrument voor genetische modificatie (GM). Maar er blijken fouten bij voor te komen. Fouten die misschien wel horen bij de natuur en het leven als zodanig.
Dit is een verkorte passage uit het boek ‘Natuurlijk! Logisch! Hoe de natuur ons steeds weer voor verrassingen stelt’ van Alle Bruggink en Diederik van der Hoeven.
Cas-9 knipte perfect, zo dachten onderzoekers, en met CRISPR kon je perfect plakken. Voor biotechnologen leek een nieuwe wereld open te gaan. Zij beschikten nu over een wonder van precisie, een soort Zwitsers DNA-zakmes,. Maar al zes jaar na de ontdekking bleek CRISPR-Cas9 fouten te maken. Fouten? In elk geval had het proces onbedoelde effecten. Cas-9 knipte op meer plaatsen in het DNA; soms veraf van het doel. Dat men dat niet eerder had gezien, kwam doordat men daar niet had gezocht. Of misschien was het niet het enzym Cas-9 dat knipte. Misschien hebben we met het knippen een hulpdienst van de cel gealarmeerd, die daarop heeft geprobeerd de schade te ‘herstellen’. Mogelijk met nog meer schade tot gevolg. Hulpdiensten van de cel: ze zijn er, maar we weten er nog bitter weinig van. In sommige gevallen, zo melden onderzoekers, kunnen wel duizenden ‘letters’ van een DNA-streng zomaar verdwenen zijn.
De natuur heeft een logica van zichzelf
Het is misschien niet zoals we het graag zouden willen. In onze techniek kijken we met een ingenieursblik: gewend te werken met stoffen als ijzer en aardolie, dode materie. Maar dode materie heeft geen hulpdiensten. De levende natuur blijkt een logica van zichzelf te hebben, een logica die we nog maar net beginnen te doorgronden. Een organisme dat wordt aangevallen, probeert zich te verweren. Het doet dat op manieren die de natuur al miljoenen of zelfs miljarden jaren kent – terwijl zij nog elke dag bij leert. Resistentie van ziekteverwekkers tegen medicijnen, ook zo’n stukje logica van de natuur, kennen we maar al te goed. Er zijn antibiotica waarbij al resistentie wordt gemeld als ze nog maar een paar maanden op de markt zijn. Ons onderzoek van de natuur staat nog maar aan het begin.
We krijgen steeds intensiever met de levende natuur te maken. Het broeikaseffect dwingt ons om energie te oogsten ongeveer zoals de natuur dat zelf doet. Onze medicijnen, voedingsstoffen en constructiematerialen maken we steeds vaker uit levende grondstoffen, bewerkt met hulp van gemodificeerde micro-organismen, onze werkpaarden. Het fossiele tijdperk komt ten einde, we gaan toe naar een nieuwe manier van samenleven met de natuur. Vroeger moesten we bij het bouwen van een houten huis of schip erop verdacht zijn dat het hout kon gaan ‘werken’; nu moeten we erop verdacht worden dat de organismen die wij veranderen een ‘logica van zichzelf’ kunnen ontwikkelen. Een logica die leidt tot ‘fouten’ in het proces, vanuit ons menselijke perspectief.
Onvoorspelbaarheid hoort bij de natuur
Zij die werken met ijzer en aardolie denken misschien: dat zijn problemen van de beginfase. Naarmate we meer te weten komen over het leven, hoe het is opgebouwd en hoe het functioneert, zullen we de kinderziektes wel overwinnen. Dan zullen we uiteindelijk ook in levende cellen kunnen werken met grote precisie. Maar misschien horen deze ‘fouten’ bij de biochemische processen van het leven zelf. Spontane genetische veranderingen blijken helemaal niet zeldzaam. Veel levensprocessen kunnen alleen verklaard worden met de kwantummechanica; ze kunnen daardoor niet met 100% zekerheid kunnen worden voorspeld. Dat is een enorme recente ontdekking, waarover de Britse auteurs Jim Al-Khalili en Johnjoe McFadden een mooi boek schreven: Life on the edge. Tot voor kort dachten we dat kwantummechanische processen alleen voorkomen in de natuurkunde. Maar sinds kort weten we dat ze een essentiële rol spelen in het binnenste van enzymen, in DNA en in andere nanostructuren in levende cellen.
De kwantummechanica vertelt ons dat we van de kleinste deeltjes van het leven, elektronen en protonen, nooit precies weten waar ze zijn. Ze zijn namelijk half deeltje, vaste materie, en half golfje, onstoffelijk. Als golf kunnen ze zich verplaatsen met bijna de snelheid van het licht. De kwantummechanica leert ons dat de onzekerheid steeds toeneemt naarmate we preciezer proberen te bepalen waar een elektron zich bevindt. Met andere woorden: als wij het elektron proberen te lokaliseren als deeltje, gaat het zich steeds meer gedragen als golfje. Biochemische processen in levende cellen blijken hiervan gebruik te maken. Dat verklaart bijvoorbeeld waardoor een actie aan één kant van een groot eiwitmolecuul onmiddellijk een reactie kan veroorzaken aan de andere kant – met een snelheid die onhaalbaar zou zijn als elektronen en protonen alleen maar deeltjes waren. Tot voor kort dachten wij dat zulke processen onmogelijk waren in levende systemen.
‘Foute’ uitkomsten
Voortdurend vinden in het lichaam celdelingen plaats, waarbij elke keer opnieuw DNA moet worden afgelezen en gekopieerd. Als nu de kleinste onderdelen van de levende materie niet precies te lokaliseren zijn – dan is dat misschien wel de ultieme bron van ‘fouten’. En misschien zijn het dan helemaal geen fouten meer, maar is dit de manier waarop het leven zich ontwikkelt en steeds verandert, de bron van de evolutie. We begrijpen dan beter dat de natuur op onverwachte manieren reageert, of misschien wel extreem, in zeldzame gevallen. Zoals bijvoorbeeld de onbedoelde veranderingen in het DNA bij een CRISPR-behandeling, op veraf gelegen plaatsen. En zoals het onverwachte optreden van kanker bij de eerste toepassingen van gentherapie op mensen in de jaren negentig.
Als wij ingrijpen in levende materie is er daarom altijd een kans dat de gevolgen anders uitpakken dan wij bedoeld hebben. Tot nu toe hebben bijna alle genetische ingrepen tot doel, ongewenst leven te voorkomen of op zijn minst tegen te werken. Wij willen graag dat de katoenplant niet meer wordt aangetast door ongedierte en maken daarom Bt-katoen. Maar steeds vaker richten genetische onderzoekers zich op de opbouw van gewenst leven. En dan zijn fouten niet meer onschuldig.
Genetische modificatie van dieren en mensen
Zeker als het over dieren gaat, begint ethiek een rol te spelen. Om over mensen nog maar te zwijgen. Fouten hebben dan een ethische betekenis. Klonen van dieren bijvoorbeeld staat sterk ter discussie, vooral ook omdat daarbij zoveel fouten voorkomen. Stier Herman bijvoorbeeld, het eerste gekloonde rund, die leefde van 1990 tot 2004, was de enige overlevende van 1154 bevruchte gemodificeerde eicellen. De meeste bevruchte eicellen waren niet levensvatbaar, of de kalfjes waren misvormd, of niet genetisch veranderd. Herman was het enige transgene dier dat overleefde. Bij schaap Dolly, een transgeen schaap uit Schotland (1996-2003), ging het ‘beter’: er waren 277 pogingen voor nodig om één levensvatbaar schaap te maken. In 2014 meldden Chinese onderzoekers dat 70-80% van de pogingen om varkens te klonen, succesvol waren. Maar toen in 2018 andere Chinese onderzoekers met veel bombarie de geboorte van twee gekloonde makaak aapjes wereldkundig maakten, hadden ze nog altijd 79 pogingen moeten doen om twee aapjes ter wereld te brengen. Volgens de voorlopige berichten zijn zij gezond – maar dat is alleen voor zover we nu weten.
Laten we zeggen dat we veel meer zekerheid moeten hebben voordat we zulke technieken kunnen gaan toepassen, zeker als dat gebeurt op mensen! Het is dus vrij verontrustend dat He Jiankui, de man die met DNA-ingrepen twee hiv-resistente baby’s ter wereld heeft gebracht, niets heeft verteld over zijn mislukkingen. En hoe gaan we het probleem aanpakken dat binnenkort om de hoek komt kijken: de i-GONAD methode, waarmee we eicellen nog in de baarmoeder kunnen veranderen? Hoe gaan we daar onbedoelde afwijkingen bij vaststellen? En hoe kunnen we tegengaan dat geldbeluste ondernemers hiermee een aardig centje gaan verdienen aan de angsten en wensen van toekomstige ouders – al dan niet buiten het toezicht van officiële instanties om? Hoe kunnen wij voorkomen dat zij hun mislukkingen gaan deponeren op het bord van de vaak toch al geplaagde ouders?
Ook moderne biotechnologie heeft zijn beperkingen
Moderne biotechnologische technieken lenen zich vooral voor toepassingen op één cel (zoals een bacterie) of een beperkt aantal cellen. Als het over dieren en mensen gaat, zijn daarom de spermacel, de eicel en het aller-vroegste embryo de ideale onderwerpen voor experimenten. Maar, zegt Cecile Janssens, hoogleraar aan de Emory University in Atlanta (USA), ingrepen in menselijk DNA zullen meestal niet tot het gewenste resultaat leiden. Want verreweg de meeste menselijke eigenschappen worden bepaald door meer dan één gen. Sterker nog, veel menselijke eigenschappen worden misschien niet eens in de eerste plaats bepaald door DNA. Bekend is het effect van goede voeding op de lengte. Zelfs spierkracht (je zou denken: typisch bepaald door erfelijke aanleg) wordt maar voor 70% bepaald door DNA. Kweken van superatleten door verandering van DNA is dan ook niet zo’n goed idee. Misschien zijn er mogelijkheden bij de zeer weinige erfelijke ziektes die door één gen worden bepaald, zoals de ziekte van Huntington of de ziekte van Duchenne.
En bij deze beperkingen komt nu het recente inzicht dat ‘fouten’ onvermijdelijk zijn bij genetische processen. Of vanuit een andere invalshoek: de evolutie gaat altijd door, soms met onverwachte uitkomsten. Wij kunnen de levende natuur niet naar onze hand zetten. Dat maakt dat wij ons bescheidener zouden moeten gaan opstellen. De natuur minder proberen te dwingen, meer proberen mee te bewegen. De natuur kent het verschijnsel van de co-evolutie: soorten die elkaar naar het leven staan en voortdurend de wapens scherpen, maar die toch naast elkaar blijven voortbestaan. Het is niet gemakkelijk om te erkennen dat onze macht eindig is, maar wij zullen dat nu toch een keer moeten aanvaarden. Samenwerken zal uiteindelijk meer opleveren, voor alle partijen.
En tot slot een les die we maar steeds niet willen leren: fouten van de natuur bestaan niet; het is ons gebrek aan inzicht dat ons parten speelt.
Interessant? Lees dan ook:
Psychologie van innovatie: biotechnologie moet leren luisteren!
Genetische manipulatie goed voor duurzaamheid
Resistentie tegen antibiotica, hebben mieren de oplossing?