De export van medicijnen uit India en China is niet op uitnodiging van de westerse wereld tot stand gekomen. Integendeel, er waren veel zichtbare en verborgen belemmeringen. De landen hebben ieder hun eigen weg moeten vinden.
De stap naar farmaceutische eindproducten. Een hek van hoofdletters
Geredeneerd vanuit de sulfa’s was de stap naar export van eindproducten niet zo groot. De producten zijn relatief eenvoudige en robuuste moleculen die zo nodig goed te zuiveren zijn. Ook de internationale kwaliteitseisen voor deze oude alom bewezen medicijnen waren niet zoals nu. India en China zouden dus kunnen exporteren. Maar de westerse markten waren nagenoeg opgedroogd. Voor China kwam daar het zelf gekozen politieke isolement bij. Bij de Pen’s en Cef’s lag dat anders. India werd bepaald niet aangemoedigd om die op de grote en groeiende westerse markten af te zetten. Ondanks het feit dat hun prijzen zonder meer concurrerend zouden zijn en octrooibelemmeringen nauwelijks aanwezig waren. De kwaliteit van hun producten was op de interne markt meer dan bewezen. De Indiase klacht was: ‘Jullie zetten een groot hek van hoofdletters om ons heen, die export erg moeilijk maken: FDA, GMP, GLP, TQ, TOSCA enz.’ Ze zagen al die regelgeving als een opzetje om de eigen producties te beschermen en de Indiase ambities te frustreren.
Bovendien, vaak was het gebruikelijk om bij licentieovereenkomsten tussen Indiase en westerse partners te verbieden dat de overeenkomst zou worden gebruikt voor export vanuit India. De eerste Indiase exporten gingen dan ook naar landen met zwakke regelgeving zoals in Afrika. Dat had dan wel weer direct zijn nadelen: de marges waren klein en dit nodigde uit om kwalitatief minder goede batches naar Afrika te verschepen. Een praktijk die we bij het Ranbaxy schandaal terug zullen zien.
Twee ontwikkelingen brengen de Indiase export alsnog op gang. De Indiërs weten FDA goedkeuringen binnen te halen en maken zich GMP en GLP praktijken eigen; terwijl in de westerse wereld de strijd tussen volledig veilige middelen en het beteugelen van de steeds hogere kosten voor de gezondheidszorg tot grote ruzies en verhitte politieke debatten leiden. De huizenhoge prijzen voor octrooibeschermde moderne medicijnen duwen de basisgeneesmiddelen en de generieke middelen steeds meer in de marge. Een gat waar India met groot genoegen volop in is gesprongen. We hoefden ze niet uit te nodigen. Ze stonden al klaar.
Hoe goed (en slecht) de praktijk in India kan zijn is boeiend beschreven in het boek ‘Bottle of Lies, the inside story of the generic drug boom’, van Katherine Eban. De strijd binnen de FDA tussen kwaliteit en veiligheid van medicijnen en kostenbesparing komt heel scherp naar voren. En natuurlijk de bijzonder kwalijke praktijken van Ranbaxy met een volledig dubbel uitgevoerde kwaliteitscontrole. Eentje waarin alles werd gemeten en geadministreerd van hun eigen producties. Dus zoals het hoort. En een tweede identieke organisatie die werd voorzien van producten geïsoleerd uit de pilletjes (maar met de batchnummers van hun eigen productie) van westerse A-farmaceuten. Vertegenwoordigers van Ranbaxy kochten de pillen bij apothekers in New York, Londen, Parijs of Amsterdam. Verder laat het boek zien dat de batches met de laagste kwaliteit naar Afrika gaan, de middenmoot naar de thuismarkt en de beste naar de klanten die FDA goedkeuring eisen.
China, een verhaal apart
In 1985 vroeg een Chinese onderneming ons, Andeno, om een offerte voor 3,4,5- trimethoxybenzaldehyde, het sleutelmolecuul voor de bereiding van Trimethoprim. We hadden net een productievergroting geopend en droomden van verdere uitbreiding als al die Chinezen ook zouden gaan afnemen. Het was in de tijd van de eerste openingen van de Chinese economie naar de rest van de wereld. We wisten niets van de markt in China! In samenwerking met het handelshuis Develing Far East uit Bunschoten planden we een rondreis langs 10 tot 20 Chinese chemie- en farmabedrijven. Onze voorbereidingen waren minimaal: onze ervaringen in India, gesprekken met vertegenwoordigers van onze Chinese ambassade in Den Haag en gesprekken met het Belgische Jansen Farmaceutica. Zij waren indertijd één van de zeer weinige bedrijven in Europa met productie en marketing van medicijnen in China. Zo niet de enige. Hun fabriek staat in de oude Chinese hoofdstad Xian.
De rondreis was uniek en de omstandigheden onvergelijkbaar met heden ten dage. Van elke 24 uur hadden we hooguit 2 uur zakelijk contact. Onze tolk/gids van Develing Shanghai was nog nooit buiten de stad geweest en wij nog nooit in China. Toch waren de resultaten vérstrekkend. De contacten waren open en productief, want men wilde met de rest van de wereld business doen. Maar in plaats van (potentiële) afnemers troffen wij meer dan tien concurrenten aan! Producenten van Trimethoprim en sulfa’s met soms zeer primitieve processen. Zoals de productie van galluszuur uit galappels door deze te koken in water waarin de rijst was gekookt. Klinkt primitief, maar de enzymen in dit kookwater versnellen de hydrolyse van de gal-esters tot galluszuur. Na verethering werd in een ouderwetse Rosenmund reductie de zuurfunctie omgezet in aldehyde. Condensatie met guanidine geeft tenslotte het eindproduct Trimethoprim. Andere producenten starten met p-cresol dat via bromering van de zowel de zijketen als de kern, gevolgd door hydrolyse en nucleofiele aromatische substituties, seringaldehyde oplevert. Na methylering van de parahydroxyfunctie volgt dan weer de condensatie met guanidine. Cijfers over afzet en productievolumes waren lastig te krijgen, maar beliepen 30 tot 40% van de wereldmarkt.
Een zeer geduchte concurrent in wording
De offerteaanvraag van de Chinese firma waar we dit verhaal mee begonnen was niet bedoeld om iets van ons af te nemen, maar een eerste oriëntatie op de wereldmarkt. De Chinese overheid was mondjesmaat begonnen producenten een klein percentage, 5 tot 10%, van hun productie te laten exporteren. De dollars die ze daarbij het land binnenbrachten mochten ze voor de helft behouden en naar eigen wens in het buitenland besteden. Een lucratieve business. De kosten voor hun export waren immers al helemaal gedekt door hun veel grotere binnenlandse afzet. Ze zouden dus kunnen dumpen.
En dat dachten velen ook, want al spoedig kwamen we ze in de internationale markten tegen met prijzen tot 40% onder de gangbare marktprijzen. Maar de werkelijke kosten van de productie in het China van toen waren hoogstwaarschijnlijk minder dan de helft van de onze. Alles was uit lokale bronnen, en de lonen waren nog geen 10% van de onze. In eerste instantie exporteerde China het belangrijkste tussenproduct 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (ons product). Daarvoor gelden niet de kwaliteitseisen zoals voor een medisch werkzaam eindproduct of een geformuleerd en verpakt medicijn. Het einde van de productie in Venlo was in gang gezet; en bepaald niet omdat we een fabriek in China aan het bouwen waren. De Chinezen hebben nog niet één kilo van ons afgenomen.
De Chinese exportmachine
De staatseconomie van China brengt een geheel andere dynamiek met zich mee dan de vrije en vooral chaotische Indiase maatschappij. De farmaceutische industrie was om politieke redenen over het hele land verspreid. In geval van oorlog met een groot buurland moet de voorziening van basale geneesmiddelen op gang blijven. Met de openstelling van de economie in de jaren ‘80 kwamen twee grote krachten in werking. Chinese ondernemers mochten zich op export richten (zie boven) en nagenoeg elke westerse onderneming wilde verkopen in China. ‘Als alle Chinezen een stukje Sunlight zeep kopen, zijn we morgen rijk,’ zeiden ze bij Unilever. De honger naar kennis en geld verdienen was enorm. Dus laat ze hier maar naar toekomen met kun kennis als ze iets aan ons willen verkopen en er iets mee willen verdienen. Wij zullen laten zien dat we die kennis supersnel kunnen accommoderen en verbeteren. En onze grote thuismarkt zal ons in staat stellen, flinke schaalvoordelen te realiseren en aan te wenden voor de opbouw van een interessante exportpositie.
In dit verband twee citaten. De eerste uit mijn reisverslag China 1988 (elk jaar maakte ik een rondreis): ‘China wordt het Japan van de volgende eeuw en dan 10 x zo erg’. De tweede is van Henri Kissinger bij de voorbereiding van het bezoek van Nixon aan China. Hij stelt aan Zhou Enlai de Amerikaanse beleefdheidsvraag: ‘Where do the Chinese come from?’ Zijn gastheer raakt in verlegenheid en zegt, dat gaan we morgen aan Mao voorleggen. Mao is wat minder verlegen en zegt met zoveel woorden: ‘Wat een stomme vraag. De Chinezen waren er altijd al.’ Dat historisch bewustzijn en zelfvertrouwen heeft China gebracht waar het nu is. Onze kennis gestolen? Krokdillentranen! We wilden geld van hun grote markten binnenhalen en dat mocht, op voorwaarde dat we onze kennis met hen deelden.
Ook de DSM Gist activiteiten zijn op deze manier in China beland. De duplicatie van onze Spaanse fabriek voor Cefalexine in het Chinese Zibo is een eerste voorbeeld. De technologie-overdracht was met alle taalproblemen een uitdaging en de bezoeken van de Chinese delegaties een bijzondere belevenis, maar de bouw en opstart in Zibo ging zonder één foutje. Dat had ik nog nooit meegemaakt bij andere internationale technologie-overdrachten. Binnen een jaar verslaat onze Chinese JV de resultaten van de fabriek in Barcelona. In 2018 sluit DSM zijn antibiotica-activiteiten af door voor €275 mio zijn 50% belang in Sinochem te verkopen.
Kortom: op eigen kracht en kunde hebben India en China hun plek in de wereld veroverd!
Interessant? Lees dan ook:
Microtechnologie
Het gevaar van resistentie tegen antibiotica
Precisiefermentatie