Chemie versus bacterie, # 49. Verder met de oude wapens?

Verreweg de meeste infecties kunnen nu nog worden bestreden met het bestaande arsenaal aan middelen. Het is belangrijk, deze verstandig te gebruiken. Net zo belangrijk is de ontwikkeling van nieuwe middelen op basis van de oude thema’s. Maar die ontwikkeling gaat nog maar mondjesmaat door. Om twee redenen. Ten eerste: weinig belangstelling van de industrie. ‘We hebben al zoveel middelen en je kunt er ook nauwelijks nog geld mee verdienen.’ Ten tweede: we passen nieuwe succesvolle middelen bij voorkeur niet toe; we houden ze als laatste redmiddel achter de hand. De lijstjes nieuwe middelen zijn dus ook kort.

Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 47. De bedreigingen in de 21ste eeuw
Aflevering 48. De zoektocht naar nieuwe antibiotica, 2000-2020
Aflevering 49. Verder met de oude wapens?
Aflevering 50. Resistentie nader bekeken
Aflevering 51. Nieuwe antibiotica, zo gaat het ook niet. Het relaas van lefamuline

Al vanaf ongeveer 1980 is het moeilijk en kostbaar voor de industrie om echt nieuwe antibiotica te ontwikkelen. Het is sneller en goedkoper om naar (soms marginale) verbeteringen te zoeken. Tussen 1981 en 2005 vallen nieuwe antibiotica op de markt vooral in vier categorieën: verbeterde pen’s en cef’s, en een aantal chinolonen en macroliden. Ook in het meer fundamentele onderzoek zit weinig beweging. Vrijwel alle antibiotica richten zich op een viertal doelen. Verhinderen van de synthese van DNA in de bacterie, of van RNA, het frustreren van de aanmaak van een beperkt aantal specifieke eiwitten, en het belemmeren van de opbouw van de celwand. Vooral het laatste blijft populair. Maar we weten inmiddels dat er in de bacterie minstens tienmaal zoveel doelen zijn die het aanpakken waard zijn; en waarschijnlijk nog veel meer. Toch gaat het niet snel. Van de ruim 20 nieuwe middelen die in 2011 in klinisch onderzoek zijn, hebben er slechts drie een duidelijk andere moleculaire structuur dan de mainstream.

nieuwe middelen
Meropenem, voorbeeld van de carbapenems, waarvan er een 5 tal op de markt zijn.

Variaties op het oude thema

Het succes van de semisynthetische pen’s en cef’s en met name dat van Augmentin, de in aflevering 30 beschreven combinatie van Amoxicilline en clavulaanzuur, dendert nog steeds door. De chemie leeft zich uit door alle mogelijke variaties rond de beta-lactam ring (die intact moet blijven) uit te proberen. Voorbeelden zijn meropenem en tazobactam.

Opvallend is dat in beide structuren de stabiliserende amino functie aan de beta-lactamring verdwenen is. Bij meropenem is ook het zwavelatoom uit de 5-ring verdwenen en verplaatst naar de buitenkant. Deze stof is een voorbeeld van de carbapenems. Daarvan hebben er inmiddels vijf de markt bereikt (biapenem, doripenem, ertapenem, meropenem en imipenem). Imipenem is al sinds 1985 op de markt. De carbapenems zijn het resultaat van tientallen jaren moeizame synthetische chemie; maar hun aanpak van bacteriën die resistent zijn voor andere middelen is alleszins de moeite waard.

nieuwe middelen
Tazobactam, voorbeeld in navolging van het succes van clavulaanzuur.

Tazobactam heeft dezelfde functie als clavulaanzuur in Augmentin; de stof is op zich weinig anti-infectief. Interessant zijn drie nieuwe beta-lactamase remmers  waarbij de overbekende beta-lactam 4-ring niet meer aanwezig is in de structuur (avibactam, vaborbactam en relebactam). Bij nadere beschouwing niet echt verrassend; want deze middelen brengen immers ook niet de antibacteriële werking tot stand. Ze ruimen de hinderpaal (het resistentiemechanisme) op die de bacterie heeft ontwikkeld, en zorgen ervoor dat het antibioticum de bacterie kan binnendringen.

nieuwe middelen
Avibactam

Bij de cefalosporines hebben de semisynthetische afgeleiden inmiddels de vijfde generatie bereikt met producten zoals Ceftaroline en Ceftolozaan. Beide met de oorspronkelijke Cefalosporine C kern, maar nu voorzien van een aantal polaire heterocyclische zijketens. Een aantal cefalosporines wordt nu ook toegepast in combinatie met de bèta-lactamase remmers; in navolging van het succes van Augmentin.

nieuwe middelen
Vaborbactam

Aan het front van de streptomycines is weinig nieuws te melden. Slechts twee nieuwe derivaten hebben deze eeuw de eindstreep gehaald: plazomicine en daptomycine. De voor- en nadelen komen veel overeen met die van de oudere voorbeelden van deze groep.

nieuwe middelen
Relebactam

Ook bij de erythromycines (de macroliden) is de spoeling dun. Er zijn drie nieuwe semisynthetische vertegenwoordigers, maar geen voorbeelden van echt iets nieuws. Behalve misschien Fidaxomicine, tegen ernstige diarree veroorzaakt door de beruchte ziekenhuisbacterie Clostridium difficile.

Bij de tetracyclines is het verhaal niet veel anders. Wel 5 nieuw familieleden: eravacycline. omadacycline, sarecycline,  tigecycline en telithromycine

Het succes van de rifamycines is al beschreven in de aflevering over de strijd tegen tbc. Het begin van deze eeuw zijn er enkele goedwerkende afgeleiden van rifamycine gekomen. Zo is rifaximine een goed nieuw middel tegen reizigersdiarree.

metronidazool
Metronidazool

Vancomycine (een glycopeptide) wordt nog vaak gezien als een laatste redmiddel bij hardnekkige bacteriële infecties. Dit uitermate complexe natuurproduct biedt vele aangrijpingspunten om derivaten te maken met een mogelijk (nog) betere werking. Er hebben vijf afgeleiden de markt bereikt, vooral in de strijd tegen resistentie; waaronder dalbavancine, oritavancine en telavancine.

 

tinidazool
Tinidazool

Bij de chinolonen, de laatste van de negen groepen succesvolle antibiotica van de vorige eeuw, is vooral ciprofloxacine nog volop in gebruik; met name in de bestrijding van miltvuur en de pest. Zeven nieuwe afgeleiden zijn inmiddels in verschillende landen op de markt verschenen: dela-, fina-,  gemi-, bala -, pazu-, pruli- en moxifloxacine.

Het meest succesvolle volledig synthetische antibioticum van de vorige eeuw, metronidazool (zie aflevering 38), krijgt een goede, soortgelijke opvolger in tinidazool (links). Ze zijn actief tegen maagzweren, diarree en de beruchte ziekenhuis bacterie.

De FDA komt in actie

In 2012 wordt de stilte aan het ontwikkelingsfront van nieuwe antibiotica de Amerikaanse FDA te gortig. Er zijn dan nog maar vier grote farma-ondernemingen met enige activiteit in antibiotica (Japan is één van de weinige landen die nog serieus doorzet). De FDA komt met een stimuleringsprogramma, GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now) met mildere toelatingseisen voor nieuwe producten. Al twee jaar later zijn er 6 nieuwe antibiotica tot de markt toegelaten. Allemaal vertegenwoordigers van de hierboven genoemde oudere klassen. In 2017 is het aantal nieuwe antibiotica gegroeid tot 12, maar ook hier geen werkelijk nieuwe medicijnen. Zie aflevering 52.

Nieuwe middelen: natuurlijk vs. synthetisch

Alhoewel het tijdperk van de antibiotica is begonnen met de volledig synthetische sulfa’s, hebben de natuurproducten (en hun semisynthetische afgeleiden) altijd de overhand gehad. De chinolonen en de oxazolidinonen zijn de enkele succesvollere uitzonderingen. Hoe komt dat? De oorzaak daarvan zoekt men in de efficiency waarmee bacteriën ‘vreemde’ moleculen buiten de cel weten te houden; dan wel die er zo snel mogelijk weer uit pompen. Om dat te overkomen zouden hoge doseringen nodig zijn, met alle kans op vergiftiging van de patiënt; of andere akelige bijwerkingen.

Rotatieschema’s

We hebben het al eerder genoemd: resistentie ontwikkelt zich als de druk op de bacterie groot wordt door frequent gebruik van het medicijn. Geholpen door de snelle reproductie van bacteriën (een nieuwe generatie elke paar uren). Maar als die druk verdwijnt, komt het in de evolutie van bacteriën voor dat de resistentie weer verdwijnt. Want voor het in stand houden van de resistentie moet het micro-organisme vaak op andere functies inleveren. Als de druk wegvalt, kunnen niet-resistente vormen weer de overhand krijgen. Rouleren dus, met nieuwe kansen voor oude middelen. Bijvoorbeeld voor de sulfa’s. Deze zijn intussen al decennia uit de westerse apotheken verdwenen. Alleen de combinatie sulfamethoxazool/trimetoprim wordt nog vaak toegepast in een relatief smal gebied: blaasontsteking. Maar op andere gebieden, zoals bij het bestrijden van de beruchte MRSA bacteriestammen, lijkt deze combinatie nu ook weer enig succes te boeken.

Al met al, de oogst is mager. Of is het vooral onze angst die groter is geworden? Deze aflevering laat toch meer dan 40 nieuwe of vernieuwende middelen zien. Of zijn de inkomsten voor de industrie te mager (zie aflevering 51)?

Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Lijst van door de FDA goedgekeurde middelen 1999-2021
Antibiotics and bacterial resistance in the 21st century, R.J. Fair en Y. Tor, Perspectives in Medicinal Chemistry 6, 25-64 (2014)

(Visited 1 times, 1 visits today)

Plaats een reactie