Chemie versus bacterie, # 48. De zoektocht naar nieuwe antibiotica, 2000-2020

Vanaf het begin van deze eeuw wordt het steeds duidelijker dat wij nieuwe antibiotica moeten ontwikkelen. Hoewel we verreweg de meeste infecties nog goed te lijf kunnen met het bestaande arsenaal. De industrie kijkt nog lange tijd de andere kant op. Maar de wetenschap slaat af en toe wel nieuwe vensters open. We dringen steeds verder door in de moleculaire details van planten, insecten en vooral de enorm grote wereld van de micro-organismen. Dit dank zij alle verworvenheden van de biotechnologie en steeds meer verfijnde analysetechnieken. Dan blijkt dat ook planten en insecten hun eigen verdedigingsmiddelen hebben. Laten we beginnen bij de mier.

Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 46. Neergang van de moderne farma in drie bedrijven. III: Cholesterol
Aflevering 47. De bedreigingen in de 21ste eeuw
Aflevering 48. De zoektocht naar nieuwe antibiotica, 2000-2020
Aflevering 49. Verder met de oude wapens?
Aflevering 50. Resistentie nader bekeken

Atta mieren
Atta mieren

Braziliaanse bladsnijders

We kennen allemaal het organisatietalent van mieren; maar we weten er nog lang niet alles van. De mens heeft de akkerbouw zo’n 10.000 jaar geleden uitgevonden. Maar de mieren kenden die al miljoenen jaren eerder. Zo legt de mierenfamilie Atta uit het Amazonegebied akkertjes aan in hun nest. Daarop cultiveren ze bladeren, die ze in handzame stukken aanbrengen. Ze kunnen het blad zelf niet verteren, maar een schimmel verteert het voor hen tot een lekker hapje. Overigens, de mieren zelf zijn ook niet te versmaden. In Mexico, waar ook een Atta soort voorkomt, zijn ze een delicatesse, ze worden geserveerd op de taco’s. Ze hebben een nootachtige smaak en bevatten veel eiwitten.

De strakke organisatie in het mierennest is ook bedoeld om parasieten uit het nest te weren. Dat lukt niet altijd; af en toe lukt het een schimmel of een bacterie (of een faag, dat is niet 100% duidelijk) de schimmel op hun voedselcultuur te bederven. In miljoenen jaren evolutie hebben de mieren echter een handzame oplossing gevonden. Braziliaanse onderzoekers ontdekten dat zij een bacterie bij zich dragen die de antischimmelstof cyphomycine produceert. De bacteriekolonies zijn te zien als witte strepen op het lichaam van de mier.

nieuwe antibiotica
Cyphomycine. Klik om te vergroten.

Volgens Europese onderzoekers is ook dit niet het hele verhaal en bestaat het verdedi-gingsmechanisme van de mieren uit een reeks nauw verwante stoffen met antibiotische werking. De veronderstelling is nu dat de mieren op deze manier resistentie bij hun vijanden weten te omzeilen. Denk aan een rotatieschema. Aan de structuurformule van cyphomycine te zien, is er alle ruimte voor kleine variaties. Iets wat de mens ook zou kunnen uitwerken tot nieuwe antibiotica. Wat we in feite ook hebben gedaan in de vele variaties op het thema van het penicillinemolecuul. We weten dat resistentie tegen veel gebruikte middelen verdwijnt wanneer het middel enkele jaren niet of nauwelijks wordt voorgeschreven. Overigens lukt het de mieren niet altijd om de strijd te winnen; onderzoekers zien soms dode of verlaten nesten.

Nieuwe antibiotica. Hoeveel weten we nog niet?

Braziliaanse onderzoekers, in samenwerking met Amerikaanse collega’s, hebben in de mierenwereld een ander product met antischimmel werking gevonden. Ze noemden dit toepasselijk Attimycine. De structuur is nogal verschillend van die van cyphomycine. Dit laatste heeft enige overeenkomst met de macroliden en erythromycines. Maar attimicine is duidelijk verwant aan de peptiden. Het onderstreept nog eens de ongelooflijk grote variëteit in de molecuulstructuren van fysiologisch actieve producten. Het wordt tijd daar een regelmaat in te ontdekken, zodat onze zoektocht minder vaak een toevalstreffer blijft. Of misschien kunnen we de genetische codes van een reeks actieve stoffen vaststellen, daar vervolgens systematische veranderingen in aanbrengen en deze aangepaste codes overzetten in een snel groeiend micro-organisme. De producten die we dan verkrijgen, zijn stuk voor stuk kandidaten voor nieuwe antibiotica. Bovendien hebben we dan een machinerie bij de hand die ons eindeloos veel variaties kan bezorgen. Toekomstmuziek?

nieuwe antibiotica
Attinimicine

Wie is de slimste?

De wisselwerking van mieren met micro-organismen is fascinerend. De afgelopen jaren is deze in veel detail tevoorschijn gekomen. De natuur geeft steeds meer van haar geheimen prijs: interacties van micro-organismen onderling, en ook van micro-organismen met planten, dieren en de mens. Dit leidt zelfs tot een nieuwe kijk op de evolutie. Daarbij staat niet de ontwikkeling van de individuele levensvorm centraal, maar de symbiotische interactie met organismen, vooral micro-organismen. Denk aan de korstmossen, een innige symbiose van een schimmel en een alg. Volgens sommigen zijn korstmossen goede kandidaten om het leven op aarde te hebben gebracht. Of misschien hebben ze een sleutelrol gespeeld bij de overgang van leven in water naar leven op het droge. Denk ook aan onze darmflora en de effecten daarvan op ons functioneren. Het leidde ons tot een artikel met als titel Het individu bestaat niet. De kans dat we langs deze weg nieuwe antibiotica zullen vinden is groot. De kans dat ze zullen leiden tot succesvolle nieuwe medicijnen is aanzienlijk lastiger in te schatten.

We ronden deze aflevering af met twee wetenswaardigheden over mieren, drugs en schimmels. In het eerste voorbeeld gaat het over mieren en acacia’s. Acacia’s in Afrika en Zuid-Amerika produceren in hun bladoksels een soort nectar waar mieren dol op zijn. Ze vestigen zich dus graag in of direct bij de boom. In ruil voor de zoetigheid houden de mieren de grond rond de stam vrij van onkruid. Er groeit op deze plekken nagenoeg niets (zouden ze daar ook antibiotica bij gebruiken?). Ze staan in de volksmond bekend als duivelstuintjes. Maar dat is niet alles. De mieren maken ook ongewenste gasten het leven zuur, die willen eten van het blad van de acacia; tot olifanten en giraffen toe. De mieren vallen de beesten in dermate grote aantallen aan, dat ze na verloop van tijd de benen nemen.

Nog maar sinds kort weten we dat de acacia de mieren in de klem heeft. De nectar bevat naast de bekende zoetigheden ook een aantal verslavende drugs die de mieren laat doen wat de acacia goed dunkt. Het lijkt er op dat de boom het gedrag van de mieren stuurt door de hoeveelheid en de samenstelling van de drugcocktail te wijzigen al naar gelang de bedreigingen die de acacia ervaart. Dus met olifanten en giraffes in de buurt moet de agressiviteit van de mieren met een aangepast menu worden opgevoerd. We weten nog niet precies welke verslavende middelen de acacia zoal aanmaakt. Maar we zien diverse alkaloïden verschijnen zoals cafeïne en nicotine; en aminozuren die niet in eiwitten voorkomen, zoals GABA (het bekende gamma-aminoboterzuur), taurine en bèta-alanine. Stuk voor stuk moleculen waarvan we weten dat ze de zenuwprikkels bij grote en kleine dieren flink in de war kunnen sturen.

Als het om voortplanten gaat

De natuur is op zijn aller slimst als het om de instandhouding van de soort gaat. De Cubaanse liaan Marcgravia evenia maakt vlak voor de bloei schotelvormige bladeren; deze vertellen de vleermuis via hun echo dat er bloemen zijn. En dan de mierensoort Camponotus leonardi. Deze is normaliter een bodembewoner, maar na besmetting door de schimmel Ophiocordyceps unilateralis verandert zijn gedrag drastisch. De schimmel groeit in zijn lichaam en neemt geleidelijk het commando over. Zo klimt de mier in een specifieke plant naar ca. 25 cm hoogte en zet zich vervolgens vast op een nerf aan de onderkant van een blad. De plek waarop dat gebeurt is niet willekeurig maar wordt bepaald door de positie ten opzichte van de zon en de aanwezigheid van licht, lucht en water. De schimmel groeit intussen tot buiten het lichaam van de mier. Als op commando (waarschijnlijk veroorzaakt door een tweede schimmel die op de eerste leeft), bijten alle besmette mieren zich op een specifiek tijdstip bij zonsondergang vast in de nerf waarop ze zich hebben gevestigd. Dat is het einde van de mier; maar de schimmel laat op dat moment al haar sporen vallen.  Daarmee worden andere mieren op en in de onderliggende bodem besmet voor een nieuwe ronde. De Camponotus mieren hebben ook een verdedigingsmechanisme. Het oogt wel tamelijk primitief. Ze brengen besmette mieren zo ver mogelijk bij het nest vandaan.

Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Briljant Groen, de intelligentie van planten, Stefano Manusco en  Alessandra Viola, Cossee, Amsterdam, 2017. ISBN: 978-90-5936-709-8
Plantenrevolutie, Stefano Mancuso, Cossee, Amsterdam, 2018, 978-90-5936-784-5
Entangled Life, how fungi make our worlds, change our minds and shape our futures, Merlin Sheldrake, The Bodley Head, London, 2020. ISBN: 9781847925190
Ants fight pathogenic fungi with a compound from bacteria – C&EN Digital Magazine (acs.org)
Leafcutter ants are in a chemical arms race against a behaviour-changing fungus (theconversation.com)

Zie ook de volgende columns op onze website:
Het individu bestaat niet
Wie zijn wij? Het microbioom opnieuw bekeken
Resistentie tegen antibiotica – hebben mieren de oplossing?

(Visited 2 times, 1 visits today)

Plaats een reactie