We hebben in eerdere columns de beloftes van biotechnologie beschreven, en de opkomst van biologische preparaten (o.a. no. 54, Als chemie en biotech samen optrekken). De biologie rukt langzamer op dan gehoopt en beperkt zich tot een klein aantal therapeutische gebieden. De grote successen zien we bij de behandeling van reuma, kanker, de ziekte van Crohn, psoriasis en astma. De potentie blijft evenwel groot; en met de snel groeiende kennis van alle processen in de biologische cel mogen we veel verwachten. De ontwikkelingen in biologie en medische wetenschap gaan elkaar versterken. Zoals in de voedselindustrie (denk aan kweekvlees op basis van spierstamcellen); in de agrochemie (denk aan nuttige insecten in kassen en de alternatieven voor kunstmest en bestrijdingsmiddelen als biostimulantia); en in de materialensector (denk aan bioplastics als PHA’s geproduceerd door bacteriën).
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 68. Grenzen aan de gezondheidszorg
Aflevering 69. De toekomst van de farma in drie bedrijven, no. 1. Meer van hetzelfde
Aflevering 70. De toekomst van de farma in drie bedrijven, no. 2. De beloftes van de biologie
Aflevering 71. De toekomst van de farma in drie bedrijven, no.3. Naar een holistische benadering
Wat zijn biologische medicijnen?
De definities worden steeds ingewikkelder. Maar de eenvoudigste zijn meestal de handigste: bij de productie van biologische medicijnen komt een levend organisme te pas: mens, dier, plant, schimmel of micro-organisme. Aspirine uit aardolie valt er niet onder, maar geïsoleerd uit een wilgentak zou ook dit een biologisch medicijn zijn. Grote voorbeelden uit het verleden zijn insuline, een aantal groeihormonen en interferon. De plantengeneeskunde en daarmee een flink deel van de homeopathie kunnen we ook onder deze noemer scharen. Ook vaccins en bloed en onderdelen daarvan vallen eronder. Denk ook aan levend weefsel, aan celkweek tot en met het gebruik van stamcellen om (onderdelen van) organen, organoïden geheten, te kweken als alternatief voor orgaantransplantatie. Erg in de belangstelling staan nu de preparaten op basis van gentherapie en aanpassingen in DNA en verwante levensmoleculen. Onderstaande figuur laat zien hoe groot het aantal mogelijkheden is.
De potentie van synthetische biologie
Links in de figuur de alom bekende natuurproducten, zoals vanilline uit de orchidee of Penicilline G uit de Chrysogenum schimmel. Maar diezelfde producten kunnen we efficiënter en onder beter gecontroleerde omstandigheden maken door de genetische code in te brengen in een snel groeiend micro-organisme; een gistcel bijvoorbeeld. We kunnen uiteraard ook genetische informatie uit verschillende levende bronnen halen en die inbouwen in een micro-organisme als productievehikel. Inbouwen in een plant kan ook, zoals is gebeurd bij de zogenaamde gouden rijst. Goudkleurige rijst waarin de productie van vitamine A is ingebouwd met genetische informatie uit de narcis, de rijstplant en een bacterie. En tenslotte is er geen technische belemmering om kunstmatig verkregen genetisch informatie te gebruiken, denk aan een stukje DNA dat in de natuur niet voorkomt of aan het inbouwen van een niet-natuurlijke letter uit het DNA-alfabet.
De producten die we zo maken kunnen buitengewoon complex zijn. De biologische medicijnen die recent op markt zijn toegelaten zijn vaak ingewikkelde combinaties van natuurlijke producten als eiwitten, suikers en DNA-bouwstenen. Tot aan celonderdelen en complete cellen toe. Insuline en groeihormonen zijn oudere bekende voorbeelden. De zogenoemde monoklonale antilichamen zijn moderne vormen, veelal bedoeld om ons immuunsysteem aan het werk te zetten.
Beperkingen en mogelijkheden van synthetische biologie
De potentie van de moderne biologische middelen is enorm. Zo groot dat, zeker in de beginjaren, veel fouten zijn gemaakt en onwaarachtige beloftes zijn gedaan. Zoals toepassingen met hogere organismen. Denk aan stier Herman en schaap Dolly. De winning van Ruconest uit de melk van genetisch aangepaste konijnen door Pharming in Noord Brabant is nog een geïsoleerd voorbeeld. Ruconest is een therapeutisch eiwit voor de behandeling van erfelijk angio-oedeem, gevaarlijke zwelling van zachte weefsels.
Een prachtige eerste stap in de goede richting is het gebruik van micro-organismen als productiefactor geweest. Ze gaat hand in hand met de grote versnelling in onze inzichten in de wereld van de microflora en -fauna en de enorme potentie in genetische diversiteit ervan. Schattingen zeggen dat we van alles wat die wereld te bieden heeft, nog maar enkele procenten kennen en weer een fractie daarvan pas benutten. Nu zijn reuma, astma en kanker de meest bewerkte therapeutische gebieden; maar de potentie voor cardiologie, immuuntherapie, dermatologie en neurologie is al onderweg.
Kosten
Een nadeel van de moderne biologische preparaten is hun beperkte houdbaarheid, en de noodzaak ze toe te dienen met injecties. Door de vaak grote overeenkomst met lichaamseigen stoffen breekt het maag/darm kanaal de biologische middelen vrijwel helemaal af. Ook de prijs is een remmende factor. Bedragen voor behandelingen van €10.000 tot wel €100.000 per jaar zijn geen uitzonderingen. Bovendien zijn de middelen vaak bedoeld voor chronische aandoeningen; zodat de kosten per gewonnen levensjaar steeds groter worden.
Maar de hoge kosten zijn een bron van zorg en discussie. De ontwikkelkosten zijn hoog, maar niet extreem veel hoger dan die van ‘klassieke’ medicijnen. De productieprocessen zijn ingewikkeld en kwetsbaar (bijvoorbeeld voor infecties door micro-organismen uit de omgeving) en vergen veel beperkingen en controles. Toch zijn de gehanteerde prijzen geen afspiegeling van de gemaakte kosten; eerder van de maatschappelijke waarde van een gewonnen levensjaar. Zo heeft de markt voor biologische producten zich in een ethisch moeilijke hoek gemanoeuvreerd. Ook al is het gebruik van genetisch aangepaste organismen in de gezondheidszorg geen groot discussieonderwerp meer, en evenmin het patenteren van ‘leven’; het huidige verdienmodel van de farmaceutisch industrie is dat wel.
Goedkope generieke biologica?
De grootste productiefaciliteiten voor vaccins staan in India. Mogen we dan ook voor de peperdure biologische preparaten verwachten dat India de generieke versies gaat maken? En dan voor een heel wat nettere prijs? Dat zou geen verrassing zijn. De prijs voor Humira, de meest succesvolle biological, tegen reuma, is met 80% gedaald toen het patent was verlopen. De Indiase firma Cadila kreeg het als eerste voor elkaar, een generieke versie op de markt te brengen.
Maar de hordes zijn veel en hoog en ‘big farma’ zal niet aarzelen dat zo in stand te houden. Het is bijvoorbeeld bij ‘biosimilars’, de naam voor generieke biologische preparaten, niet voldoende om aan te tonen dat het product identiek is aan de oorspronkelijke gepatenteerde merknaam. Dat heeft te maken met de samenstelling, die veel ingewikkelder is dan die van klassieke medicijnen en de generieke vormen daarvan. Ondanks alle analytische controles kan een generiek preparaat toch een (gevaarlijke) onbekende of andere component bevatten. Als extra eis wordt dan ook gesteld dat ook uit klinisch onderzoek, op patiënten dus, moet blijken dat het niet-gepatenteerde product dezelfde werking en bijwerkingen laat zien.
Goedkoop of goed? Of allebei?
Net als bij de opkomst van klassieke generieke medicijnen uit India en China zit de Amerikaanse FDA weer tussen twee vuren. De Amerikaanse politiek en de verzekeringsmaatschappijen willen de kosten voor de gezondheidszorg zo laag mogelijk zien; maar tegelijkertijd wil diezelfde overheid (en dan met hulp van de industrie) de beste medicijnen met een stevige waarborg voor goede werking en veiligheid. Generieke klassieke medicijnen hebben de Amerikaanse gezondheidszorg in 2019 ruim $300 miljard aan kosten bespaard. Door biosimilars denkt men in de komende jaren tot een besparing van meer dan $100 miljard te komen. Met de ervaring van een enorme vaccinproductie en de goedkope versie van Humira kan India hieraan een belangrijke bijdrage leveren.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
‘Realizing the promise of biologics’, Harvard Health Policy Review, 9 april 2017