Chemie versus bacterie, # 10. Internationale erkenning

Al in 1937 ziet de medische professie in het Verenigd Koninkrijk, Frankrijk en de Verenigde Staten het grote belang van sulfanilamide en de andere sulfa’s in; in elk land om verschillende redenen.

Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 8. Het succes  van de sulfa’s; met een zwarte rand
Aflevering 9. Tussen twee vuren
Aflevering 10. Internationale erkenning
Aflevering 11. Hoogmoed komt voor de val
Aflevering 12. Lessen voor de toekomst

Pasteur Instituut in Parijs
Pasteur Instituut in Parijs

Internationaal succes van sulfanilamide

In Frankrijk golden geen patenten op medicijnen; daardoor kan Roussel al in 1935 een productie van Prontosil opstarten. Rhone Poulenc en het Pasteur Instituut beginnen in hetzelfde jaar een gezamenlijk onderzoek, naar het voorbeeld van Hörlein. Ze boeken hun eerste succes binnen enkele maanden: de ontdekking dat niet Prontosil de werkzame stof is, maar de eenvoudige metaboliet (afbraakproduct) sulfanilamide. ‘Kleurloze producten hebben de toekomst’, wordt de nieuwe slogan. In de publiciteit wordt ervoor gewaakt de reputatie van Domagk en Hörlein niet te beschadigen. Overigens ziet het Pasteur Instituut Prontosil/sulfanilamide vooral als een bedreiging voor haar inkomsten uit vaccins. Pas op de wereldtentoonstelling van 1937 komt de echte doorbraak met onder andere ook een gouden medaille voor Domagk.

Royal Society of Medicine Londen
Royal Society of Medicine in Londen

In het Verenigd Koninkrijk is er in medische kringen nogal wat ongeloof over de werking van (bacteriologische) chemotherapie; men heeft het bovendien niet zo begrepen op nieuwe medicijnen uit de industrie. In oktober 1935 geeft Hörlein een lezing voor de Royal Society  of Medicine in Londen. Deze heeft als resultaat dat er na wat aarzelingen een stroom onderzoeken, dierproeven en klinische testen met Prontosil op gang komt. Vooralsnog met beperkt succes, en veel twijfel aan de Duitse claims. Met twee publicaties in de Lancet van juni 1936 begint het enthousiasme echter toe te nemen, hoewel niet vergelijkbaar met de Duitse superlatieven. Ook de Times pikt het nieuws op. Naarmate het gebruik toeneemt, neemt ook het geklaag over de ‘monsterachtig’ hoge prijs toe: wel 3 tot 4 pond per behandelde patiënt. Bayer verlaagt de prijzen, en versnelt bovendien de overstap naar het goedkopere sulfanilamide. Wellicht om concurrentie voor te zijn, zendt Bayer op elke aanvraag voor Prontosil voortaan het kleurloze sulfanilamide, tenzij de klant nadrukkelijk om de rode versie vraagt. Eind 1936 spreekt de Engelse pers al over een van de meest belangrijke medische ontdekkingen van de eeuw.

Pas in september 1936 dringen de eerste berichten tot de Verenigde Staten door. De respons is matig, tot in december de zoon van de president, Franklin D. Roosevelt Jr. geneest van een levensbedreigende infectie met behulp van Prontylin (= sulfanilamide) van Sterling Winthrop Chemical Company, de Amerikaanse dochteronderneming van Bayer/IG Farben. In mei 1937 zijn er volgens een overzicht al 13 ondernemingen in Engeland en Amerika die het medicijn kunnen leveren. Sulfanilamide is octrooivrij, dus iedereen kan aan de slag. De chemotherapie van Paul Ehrlich is eindelijk bewezen. In de ogen van veel Amerikanen is het tijdperk van de wonderdrugs aangebroken.

Een schandaal

Miracle drugs en big money, dat moeten ze bij Massengill Company in Tennessee ook hebben gedacht. Sulfanilamide is op dat moment alleen beschikbaar in tabletvorm. Een drankje zou meer dan welkom zijn; vooral voor kinderen. Bij Massengill bedenken ze Elixer Sulfanilamide, gemaakt volgens het onderstaande recept en zonder verdere plichtplegingen op 4 september 1937 op de markt gebracht:

Sulfanilamide 58 pounds Elixer flavor 1 gallon
Rasberry extract 1 pint Saccharin soluble 1 pound
Amaranth solution 1 pint Caramel 2 fluid ounces
Diethylene glycol 60 gallons Water 80 gallons
Foto: Shutterstock 1066267610

Op 11 oktober worden er 6 doden door het middel gemeld in Oklahoma. Diethyleen glycol komt al snel als de oorzaak tevoorschijn. Op 14 oktober grijpt de FDA met veel vertoon van macht in. Van de 240 gallon die waren gemaakt blijkt 11 gallon en 6 pinten bij patiënten te zijn gekomen; met in totaal 107 doden tot gevolg. De dood, vooral bij kinderen, is een lange lijdensweg van 7 tot 21 dagen met erg veel pijn. Massengill had geen enkel onderzoek gedaan en ging er van uit dat glycolen een niet-giftige klasse van verbindingen waren met veel bekende toepassingen. En dat terwijl de FDA een aantal jaren daarvoor al ernstig heeft gewaarschuwd voor het gebruik van glycolen in voedingsmiddelen. Het ernstige voorval brengt een jaren voortslepende discussie over een strengere FDA wet in een flinke stroomversnelling. Op 25 juni 1938 wordt de strenge wet van kracht die nog steeds model staat voor de regelgeving. Precies op het moment dat het volgende succesnummer van de sulfadrugs de markt op wil: sulfapyridine van het Britse May & Baker.

New chemotheraputics
Inspiratie voor nieuwe chemotherapeutica (klik om te vergroten)

Sulfapyridine ofwel M&B 693

M&B 693 komt in 1938 met een knal op de markt als het eerste echte middel tegen longontsteking. Het aantal sterfgevallen loopt terug van 1 op 5 naar 1 op 25. Het had wel even geduurd voordat men sulfanilamide als leidraad voor onderzoek naar nieuwe sulfa’s koos. Weliswaar heeft het Pasteur Instituut al snel bewezen dat deze stof het werkzame bestanddeel is van Prontosil, maar toch wordt het andere deel van de stof, de azobenzeenring, nog vaak als startpunt voor verder onderzoek gebruikt. Zo komt ook stilbeen in onderzoek.

sulfanilamide en sulfapyridine
Sulfapyridine , M&B 693, en sulfanilamide, de eerste twee grote successen van de sulfa’s. Achteraf bezien lijkt de structurele variatie weinig verrassend. Met de kennis van nu is het haast onvoorstelbaar dat dergelijke eenvoudige moleculen de medicinale chemie op gang hebben gebracht. De geneesmiddelontwikkeling is  verre van een rationeel proces geweest. Zie ook Aspirine.

Het Franse Rhone Poulenc is mede-eigenaar van het Britse May&Baker. Ze starten een gezamenlijk programma voor onderzoek aan afgeleiden van sulfanilamide. De Fransen gaan zich concentreren op variaties in de aminogroep en de Engelsen op de sulfonamide functie. Na de synthese van tientallen variaties in de sulfonamide groep, met beperkt klinisch succes, vinden ze bij May&Baker een jaren oude fles met aminopyridine. Volgens de chemische logica van die tijd een weinig voor de hand liggende kandidaat om te verwerken in een sulfa. Maar de resulterende stof M&B 693 ofwel sulfapyridine blijkt juist een zeer goed geneesmiddel te zijn. Begin 1938 geneest een boer uit Norfolk als eerste patiënt met dit middel van een onbehandelbare longontsteking. De productie van de eerste 100 kilo bij May & Baker is een toonbeeld van industrieel geklungel en improvisatie van de bovenste plank. Vooral de bereiding van natrium-amide, NaNH2, uit natrium en ammoniak bij 4000C is een risicovolle duivelskunst. Het product sulfapyridine is echter buitengewoon succesvol. Binnen twee jaar steekt het nieuwe medicijn Prontosil en sulfanilamide naar de kroon. Vooral longontsteking en gonorroe kunnen er goed mee worden behandeld. De definitieve doorbraak komt wanneer Churchill snel geneest van een gevaarlijke longontsteking eind 1943, tijdens een omvangrijke reis naar het oorlogstoneel in het Midden-Oosten en Noord-Afrika. Tegen het einde van WO II zijn er meer dan 5000 sulfa’s getest op hun klinische waarde.

Bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
The First Miracle Drugs, How the sulfa drugs transformed medicine, John E. Lesch. Oxford University Press, 2007
No-nonsense guide to Antibiotics. Moira Dolan, SmartMedinfo, 2015

(Visited 1 times, 1 visits today)

Plaats een reactie