In de strijd tegen bacteriën zijn vaccins verre in de minderheid in vergelijking met pillen en poeders. Behandeling van tbc is een uitzondering, ook al omdat de tuberkelbacil lastig te bestrijden is met antibiotica. Voor malaria is recent een vaccin door de WHO aanbevolen en bij syfilis wordt eraan gewerkt. Bij de bestrijding van virussen is de situatie precies andersom en zijn vaccins het meest gebruikelijk. De vaccins tegen HIV/AIDS zijn de belangrijkste bijdrage van de chemie tegen virussen.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 61. Plantaardige antibiotica: kaneel
Aflevering 62. Kruidengeneeskunde
Aflevering 63. Moderne vaccins
Aflevering 64. Schimmelinfecties
Aflevering 65. Grenzen aan de maakbaarheid
Historie
De geschiedenis van de vaccins is al vaak beschreven en redelijk algemeen bekend. Het viel de Chinezen, Grieken en Romeinen al op dat iemand die een besmettelijke ziekte had doorgemaakt en overleefd, niet gemakkelijk opnieuw besmet raakte. Jenner ontwikkelde al in 1796 het eerste vaccin: tegen pokken, op basis van een koepokken virus. Dat virus is bij mensen wel actief en geeft milde verschijnselen, maar activeert ook het immuunsysteem tegen ernstiger virussen, zoals de echte pokken. Het Pasteur Instituut was decennialang het belangrijkste ontwikkelcentrum van vaccins.
Vaccins en chemie
De lijstjes met vaccins en chemisch gemaakte antivirale middelen zijn ongeveer even lang, met elk ca. 100 middelen. Qua gebruik bij patiënten zijn de vaccins echter zeer ver in de meerderheid. De chemie is vooral succesvol in de behandeling van HIV/AIDS (50 van de 100 middelen), gevolgd door geneesmiddelen tegen herpes en hepatitis (elk 15) en griep (10). Voor het Covid-19 virus laat de lijst nog maar één middel zien, remdesivir, maar dat zal snel veranderen. Bij de vaccins is HIV/AIDS de topper met de helft, gevolgd door Covid met een derde (en snel groeiend). Herpes, hepatitis, (vogel)griep en enkele andere completeren de lijst.
Soorten vaccins
Bij de meest bekende vaccins krijgen de patiënten een injectie met verzwakte of gedode vormen van het te bestrijden virus. Andere vaccins bevatten slechts een onderdeel, een eiwit bijvoorbeeld, van het virus, dat voldoende respons van ons immuunsysteem oproept. Vanaf eind vorige eeuw neemt de moderne biotechnologie een grote vlucht. Nieuwe technieken voor de bereiding van vaccins zijn het resultaat. De genetische code voor een belangrijk eiwit uit het te bestrijden virus wordt overgebracht in een snel groeiende schimmel, gist of bacterie. Deze maken het bedoelde eiwit vervolgens (in zo groot mogelijke hoeveelheden) aan. Dit wordt geïsoleerd, eventueel gezuiverd en verwerkt in het te injecteren vaccin. Het eiwit zorgt voor een immuunrespons tegen het oorspronkelijke virus. Helemaal nieuw zijn de zogenaamde mRNA en DNA vaccins. Deze bestaan uit een (semi)synthetisch stukje erfelijk materiaal dat codeert voor een eiwit dat ook in het te bestrijden virus voorkomt. Ook hierbij wapent het immuunsysteem zich tegen dit eiwit, zodat het bij werkelijke besmetting het virus tijdig weet te herkennen en uit te schakelen.
Het Covid virus
Het Covid virus heeft, zoals alle virussen, een andere biologische cel nodig om zich te vermenigvuldigen. Zo werkt de besmetting en het verloop van de infectie. Zowel DNA als RNA zijn opgebouwd uit nucleotiden, ook wel basen genoemd, de bekende letters zoals A, C, T, G en U uit het ‘DNA alfabet’.
Het Covid virus bevat een keten van 29.811 van die nucleotiden (ter vergelijking ons DNA telt er ruim 3,2 miljard). De moderne vaccins zoals die van Moderna en Pfizer bevatten elk zo’n 4.000 nucleotiden. Eenmaal in ons lichaam zetten onze cellen deze keten van 4.000 letters aan het werk voor de productie van een eiwit dat ook in het virus voorkomt. Dat zet het immuunsysteem aan om zich te wapenen tegen een aanval van het echte virus. Kleine wijzigingen in de circa 4.000 nucleotiden kunnen voldoende zijn om een nieuw vaccin te maken; zodat dit een nieuwe mutant (met enkele wijzigingen in zijn ca. 30.000 nucleotiden) aan kan pakken.
De fabrieksmatige aanmaak van de mRNA vaccins is een voorbeeld van moderne moleculaire biologie. Met kunstmatige genetische aanpassingen van het hoogste niveau. Een klein stukje DNA (twee korte ketens van 50 tot 100 nucleotiden in de bekende dubbelspiraal) wordt met de juiste enzymen in een cirkelvorm omgezet door de uiteinden van de twee ketens met elkaar te verbinden. Dan gebruikt men een (onschuldige) bacterie om het ringvormige stukje DNA (plasmide genoemd) te vermenigvuldigen tot miljoenen stuks. Het plasmide wordt vervolgens de mal voor het aanmaken van het daadwerkelijke stukje mRNA voor het vaccin. Het plasmide wordt daartoe gemengd met moleculaire RNA bouwstenen (nucleotiden) voor het te bouwen stukje mRNA. Een enzym zorgt er vervolgens voor dat de letters in de juiste volgorde aan elkaar worden geregen tot de gewenste keten van zo’n 4000 letters.
Een belangrijk punt hierbij is het gebruik van een ander, ook natuurlijk, nucleotide zoals Uridine (U); of een nucleotide dat kunstmatig gewijzigd is (U*). Ons immuunsysteem breekt onbekend DNA of RNA graag af; maar als het erg onbekend is zoals met een afwijkende of nieuwe letter lukt dat niet zo snel en behoudt het vaccin zijn werking voldoende lang. En er is nog een bedreiging die het hoofd moet worden geboden. De RNA-tekst van 4000 letters moet nog van een ‘stevige kaft’ worden voorzien om afbraak in de bloedbaan te voorkomen, voordat het in onze cellen kan binnendringen. Het stukje RNA wordt daartoe nog verpakt in vetachtige capsules (lipide nano-capsules). Deze lipiden hebben geen antivirale werking maar bepalen wel de stabiliteit en houdbaarheid van het uiteindelijke vaccin. Eenmaal in onze cellen wordt het stukje mRNA vertaald in een eiwit dat overeenkomt met één van de (28 in totaal) eiwitten van het Covid virus. Ons immuunsysteem reageert op dit onbekende eiwit, en kan zich vervolgens wapenen tegen een echte aanval ingeval van besmetting met corona.
Na de Covid vaccins ook succes voor malaria en tbc?
Het succes van de Covid vaccins heeft de ontwikkeling van een vaccin tegen twee andere grote infecties in de schijnwerpers gezet: malaria en tbc. Een vaccin tegen malaria is een aanzienlijk ingewikkelder zaak dan tegen Covid 19, omdat de malariaparasiet genetisch van een hogere orde is dan een virus. Het Covid virus kent slechts 12 genen (28 eiwitten) terwijl de malariaparasiet duizenden genen telt. Dat geeft veel mogelijkheden om de parasiet aan te vallen, maar evenveel mogelijkheden voor de parasiet om het vaccin te ontwijken. De strijd tussen de malariaparasiet en ons immuunsysteem kent al een geschiedenis van miljoenen jaren; de vijand heeft dus veel ervaring. Het vaccin tegen malaria is overigens geen RNA vaccin, maar een vaccin dat is afgeleid van enkele essentiële eiwitten van de malariaparasiet. Een RNA vaccin is wel in ontwikkeling.
De noodzaak voor nieuwe middelen is nog steeds groot. In 2019 waren er nog 229 miljoen besmettingen met malaria en 409.00 slachtoffers, voor het merendeel kinderen beneden de 5 jaar. Het vaccin heeft nog wel veel beperkingen. Het heeft een werkzaamheid van 30 tot 50%, en vereist een strak schema aan injecties, liefst in combinatie met anti-malaria pillen. Verder zijn er onzekerheden over bijwerkingen. De verdere ontwikkeling en de productie kampen met chronisch geldgebrek. En dan komt de ziekte juist voor in arme landen met zwakke infrastructuren. Er zijn veel praktische en ook ethische bezwaren tegen grootschalige testprogramma’s in die landen. Toch heeft de WHO nadrukkelijk aanbevolen dit vaccin, ontwikkeld door farmareus GSK en gesponsord door de Gates Foundation, te gebruiken.
TBC
Het eerste vaccin tegen tbc, het alom bekende BCG, bestaat al 100 jaar. Het is nog steeds het enige vaccin! De ziekte is nog steeds niet onder controle; ondanks het bestaan van dit vaccin en van een aantal antibiotica tegen de tuberkelbacil. In 2019 veroorzaakte deze ziekte 1,4 miljoen doden; en dat terwijl jaarlijks meer dan 100 miljoen baby’s het vaccin toegediend krijgen. TB is nog steeds de grootste infectie ter wereld. Eén van de grootste problemen is de moeilijke bereikbaarheid van de bacterie. Hij kan zich bovendien tientallen jaren slapende houden (en wel in sommige onderdelen van ons immuunsysteem).
Bovendien weten we nog steeds niet hoe het BCG vaccin precies werkt op moleculair niveau. Een bijkomend probleem is dat bijna al het onderzoek zich richt op wat er in de bloedbaan te zien is, terwijl het probleem zich in de longen voordoet. Voor laboratoriumonderzoek erg lastig! Er zijn meer dan 12 vaccins in ontwikkeling. Daaronder is er één die niet de infectie voorkomt, maar die wel een opgelopen infectie tegenhoudt zodat deze zich niet tot de ziekte kan ontwikkelen. Dat zou een echte doorbraak zijn. De resultaten zijn echter nog steeds onvoldoende: de beschermingsniveaus blijven steken rond de 50%. De hoop is nu gevestigd op een RNA vaccin (net als bij de Covid successen). Een andere mogelijkheid is de ontwikkeling van een nieuw of bestaand vaccin tot een aerosol, waardoor toediening via de luchtwegen mogelijk wordt.
Nieuwe vaccins
Vooralsnog heeft alle aandacht voor Covid negatieve gevolgen voor de bestrijding van TBC. Dat geldt voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins, en ook voor de controle op besmettingen en voor de daadwerkelijke behandeling. En dat heeft weer alles te maken met de slagkracht van de landen en de bevolkingsgroepen waar tbc het meest voorkomt. Kortom, de ontwikkeling van vaccins voor ziektes net zo ernstig als, of erger dan Covid-19 zijn, staat wel in de belangstelling. Maar we lopen daarbij tegen veel problemen aan, zowel in het denken als in het handelen. Problemen die te maken hebben met de relatie tussen arm en rijk in onze wereld.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
List of antiviral drugs – Wikipedia List of antiviral drugs – Wikipedia
https://www.drugs.com/drug-class/viral-vaccines.html
List of COVID-19 vaccine authorizations – Wikipedia
Tuberculosis: The Forgotten Pandemic | The Scientist Magazine® (the-scientist.com) https://en.wikipedia.org/wiki/MRNA_vaccine
How RNA vaccins are made: 09901-feature6-periodic.pdf (acs.org)
High Efficacy of a Low Dose Candidate Malaria Vaccine (april 2020)
Hope, Concern Surround WHO Green Light of First Malaria Vaccine | , October 2021).