Chemie versus bacterie, # 26. Ontwikkeling van penicilline buiten VS en VK

In 1943 stellen de geallieerden een embargo in voor nieuws en publicaties over penicilline. Het onderwerp wordt tot militair geheim verklaard. Maar de rest van de wereld heeft al wel kennis genomen van de juichende persberichten in Engeland en Amerika, en de publicaties in de Lancet van het Oxford team. Hoe reageren ze daarop? In deze aflevering gaan we in op de ontwikkelingen in Duitsland, Frankrijk en Japan. We zullen de ontwikkelingen in Nederland later apart behandelen.

Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 24. Chemische formules
Aflevering 25. Omzien en doorgaan
Aflevering 26. Ontwikkeling van penicilline buiten VS en VK
Aflevering 27. Ontwikkeling van penicilline in Nederland
Aflevering 28. Het succes van Bacinol

Penicillineproductie bij Hoechst
Penicillineproductie in het laboratorium van Hoechst in oktober 1944. Vanwege bombardementen niet verder tot ontwikkeling gekomen. Oktober 1944 – Hoechst gelingt die Herstellung von Penicillin, Stichtag – Stichtag – WDR

Duitsland

Pas in 1943 beginnen de nazi’s na te denken over industriële productie van penicilline, naar aanleiding van de geallieerde acties in Noord Afrika. In 1944 wordt er in Berlijn een conferentie aan gewijd. Het tempo ligt laag en tot echte actie komt het eigenlijk niet. De oorlogskansen keren. Het grote gebrek aan alles wat nodig zou zijn voor een eventuele ontwikkeling en productie, maakt een einde aan alle plannen. De Duitse onderzoekers zijn wel tamelijk goed op de hoogte. Ze beschikken over alle relevante wetenschappelijke artikelen. Vooral via Zweden en Zwitserland zijn er ook (indirecte) contacten met internationale onderzoekers. Domagk en zijn collega’s van de zo succesvolle sulfa’s doen zelfs wat onderzoek. Met als niet verrassende conclusie: dit is geen bedreiging voor onze sulfa’s.

Het schimmelmonster van Domagk komt uit Baarn. Volgens het Centraal Bureau Schimmelcultures komt de eerste aanvraag voor Penicillium Notatum van IG Farben/Hoechst (Frankfurt) binnen op 10 juni 1942. Het bureau antwoordt geen Penicillium Notatum voorhanden te hebben. Zodra dat wel het geval is, zullen ze leveren. Dat gebeurt op 17 september 1942. Op diezelfde dag verzenden ze ook monsters naar Hoffman la Roche in Bazel, Noury en van der Lande in Deventer, Alfred Benzon in Kopenhagen en de IG Farben vestiging in Elberfeld, de werkplek van Domagk. Op nadere vragen van IG Farben over andere penicilline producerende schimmels antwoordt het CBS dat ze daar niets van weten.

Wel is er het verhaal dat één van de artsen van Hitler hem bij verschillende gelegenheden heeft behandeld met penicilline. Dit zou met name zijn gebeurd na de aanslag op zijn leven door von Stauffenberg op 20 juli 1944. De penicilline zou zijn buitgemaakt op de geallieerden. Treffend is dan wel dat Churchill werd gered van een levensgevaarlijke longontsteking door een sulfa.

Al in 1946 begint het geallieerde militaire gezag in Duitsland plannen te maken voor lokale productie met Amerikaanse kennis. In 1950 komen bij Hoechst in Frankfurt de eerste kilo’s uit de fabriek, gebaseerd op een proces van Merck USA. Het kost veel moeite alle benodigde apparatuur en grondstoffen uit Duitsland te betrekken. Dat is wel nadrukkelijk de bedoeling, want het project moet zowel de gezondheidszorg als de lokale economie bevorderen.

Fletcher
Frankrijk: bronzen erepenning ter ere van de Nobelprijs voor Fletcher. Simmons Gallery.co.uk

Frankrijk

Frankrijk heeft een lange geschiedenis in bacterieel onderzoek door het Pasteur Instituut;  met betrokkenheid van bekende firma’s als Rhône Poulenc en Roussel. Daarom zou je ook veel activiteit op het gebied van penicillines verwachten. Maar de oorlog heeft dat allemaal erg moeilijk gemaakt. Via Spanje en Nederland komt men geleidelijk op de hoogte van de ontwikkelingen. Eind 1943 is er contact met het CBS in Baarn; men ontvangt een subcultuur van de bekende penicillineschimmel.

Het Pasteur Instituut beschikt ook over een eigen schimmelcollectie en samen met Rhône Poulenc beginnen ze aan een bescheiden ontwikkelingstraject; waarschijnlijk al vanaf eind 1942. Begin 1944 beschikt men over een kleine portie penicilline (met een laag gehalte), genoeg voor een behandeling van een jonge patiënt, die uitbehandeld is met sulfa’s. Er is verbetering, maar geen definitief herstel. Het is de eerste behandeling met penicilline in bezet gebied. Na de bevrijding van Frankrijk enkele maanden later komen distributie en ontwikkeling vrijwel geheel in handen van de geallieerden.

antibiotica
Japan gebruikt bij voorkeur de nieuwste antibiotica totdat de vergrijzing dit te duur maakt (klik om te vergroten).

Japan

De afstand is groot en de communicatie is gebrekkig. Daardoor is het logisch dat Japan een andere ontwikkeling heeft doorgemaakt. Een Duitse publicatie zet hen op het spoor. De Japanse overheid komt, in tegenstelling tot die in Duitsland, tot de conclusie dat nationale actie nodig is. Er wordt een Penicilline Comité opgericht en de eerste bijeenkomst is op 1 februari 1944. Doel: binnen 6 maanden de productie van penicilline onder de knie te krijgen. In mei hebben ze al honderden stammen getest, en daarbij zijn er enkele tientallen die de zo gevaarlijke Staphylococcus Aureus onschadelijk kunnen maken. Hierbij zijn ook stammen die penicilline produceren. Dit ontzenuwt de gedachte dat Amerikaanse berichten over het succes van penicilline propaganda zijn.

Via het Robert Koch Instituut ontvangen de Japanners nadere informatie, en ook een monster van Penicillium Notatum. Maar de Japanners concluderen dat hun eigen schimmel minstens zo goed is. Al in november 1944 hebben ze een eigen penicilline op de rails.  Ondanks de oorlogsomstandigheden beginnen ze met de voorbereidingen voor de productie. Een jaar later, in 1945, is deze enigszins op gang; de overheid stelt prijzen en kwaliteitseisen vast. De atoombommen van 6 en 9 augustus 1945 maken een einde aan deze ontwikkeling. Op 26 augustus 1946 wordt op initiatief van de Amerikanen de Japanse Penicilline Research Organisatie opgezet. Hierin werken overheid, universiteiten en industrie samen, enigszins naar het model van de succesvolle ontwikkeling in Noord-Amerika.

Dit legt de basis voor een succesvolle Japanse farmaceutische industrie. Al heeft de farmacie een lange voorgeschiedenis in Japan, gebaseerd op fermentatie en traditionele medicijnen. Al in 1948 is Japan zelfvoorzienend in penicilline. In de 50 jaar tot de laatste eeuwwisseling heeft men in Japan meer dan 100 antibiotica ontwikkeld, waarvan een 40-tal ook op de wereldmarkt is verschenen. Van alle categorieën antibiotica zijn ook in Japan varianten ontwikkeld. Al zijn er geen voorbeelden van specifiek Japanse origine. Wel  is Japan tientallen jaren een gewilde markt vanwege de voorkeur voor de nieuwste middelen. Overheid en ziektekostenverzekeraars voeren jarenlang het beleid dat de nieuwste middelen ook de beste werking hebben. Pas na de laatste eeuwwisseling verandert deze strategie. Want met een snel vergrijzende bevolking lopen de kosten van de volksgezondheid wel erg hoog op.

Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Hitler’s penicillin, Milton Wainwright  Perspect.Biol.Med.; Spring 2004; 47(2):189-98
Information bulletin (January 1950), Burkhard, Walter E.; Penicillin–produced in Germany
The history of antibiotics: The Japanese story, J. Kumazawa & M. Yagisawa, Journal of Infection and Chemotherapy volume 8, pages 125–133(2002)
The development of penicillin in the Netherlands 1940-1950: The pivotal role of nv Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek, Delft; Marlene Burns, PhD thesis. Department of History, University of Sheffield, September 2005

(Visited 1 times, 1 visits today)

Plaats een reactie