Het lijkt wel alsof de geneeskunde vleugels krijgt, zo snel volgen de successen elkaar op. Farmacologen weten steeds beter een relatie te leggen tussen chemische structuur en werking van het geneesmiddel. Er komt wel resistentie op bij wondermiddelen als de natuurlijke penicillines en cefalosporines; maar deze wordt vakkundig bestreden door succesvolle introductie van hele reeksen semisynthetische (licht bewerkte) alternatieven. We weten steeds beter waar we de natuur een handje moeten helpen.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 32. Keerpunt 1950
Aflevering 33. Het leven is maakbaar
Aflevering 34. De glorietijd 1960-1980
Aflevering 35. Ampicilline, de fabriek
Aflevering 36. Amoxicilline, de fabriek
Problemen zijn er om op te lossen
In de euforie van de jaren ’60 zien we de opkomst van resistentie in het gebruik van antibiotica eerder als een uitdaging dan als een probleem. Nog geen 25 jaar daarvoor wisten we nog niet hoe de structuur van penicilline eruitziet. Maar nu weten we nauwkeurig welk onderdeel van het molecule we intact moeten laten en waar we kunnen sleutelen – om de werking te verbeteren of de resistente bacterie om de tuin te leiden. Met als resultaat de alom bekende semisynthetische penicillines Ampicilline en Amoxicilline.
Bij deze stoffen zijn de natuurlijke zijketens in het penicillinemolecuul vervangen door producten uit de chemische industrie – nog wel met een sterke relatie tot de natuurproducten. De vervangende zijketens zijn namelijk synthetische aminozuren. Bij Ampicilline: fenylglycine (gelijkend op de natuurproducten glycine en fenylalanine). En bij Amoxicilline: para-hydroxyfenylglycine (gelijkend op de natuurproducten glycine en tyrosine). Deze industriële zijketens worden ook succesvol toegepast in de cefalosporines. Zo ontstaan de meest succesvolle semisynthetische vertegenwoordigers van deze groep antibiotica; met ook nu nog bekende namen als cefalexine en cefadroxil.
Synthetisch is beter dan natuurlijk
Later zien we nog veel meer chemie binnensluipen; dan kunnen we nauwelijks meer een relatie leggen met natuurproducten. Het is de tijd waarin ‘synthetisch’ wordt gezien als beter dan ‘natuurlijk’. De tijd waarin kunststoffen en plastics worden uitgevonden. De tijd waarin veel onderzoekers proberen om een synthetisch alternatief te vinden voor de biosynthese (het natuurlijke proces) voor het maken van de kern van penicillines en cefalosporines. Het geloof is springlevend dat dat uiteindelijk zal leiden tot een veel goedkoper proces. Onderzoekvoorstellen en subsidieaanvragen worden aan de lopende band gedaan; ze scoren vaak hoog op inventiviteit en maatschappelijke relevantie.
Dit werk leidt vaak tot nieuwe varianten op het bekende thema; maar de natuursynthese voor de kern van deze antibiotica wordt niet verslagen. Wel worden op alle mogelijke manieren de antibiotica producerende schimmels aangezet tot maximale productie. Zie het resultaat in nevenstaande figuur: een bijna een miljoen keer zo grote productie van het natuurlijke Pen G sinds de experimenten van Fleming en Florey. Maar aan het eind van de 20e eeuw komt de biotechnologie op. Daarmee neemt de invloed van de chemie af, en vooral ook het geloof dat synthetisch beter is dan natuurlijk.
Succes op een breed front van semisynthetische antibiotica
De semisynthetische antibiotica hebben veel succes. Weliswaar niet zoveel als penicilline zelf bij zijn ontdekking. Maar de nieuwe middelen voeden wel het vooruitgangsgeloof. We zien verbeteringen in toedieningsvormen (vooral als tablet), in het aantal schadelijke bacteriën dat bestreden kan worden (zowel de grampositieve als de gramnegatieve; vandaar de naam breedspectrum antibiotica); in de houdbaarheid van de middelen, in de bijwerkingen en vaak ook in de bloedspiegel of in gunstige interacties met andere middelen.
Samen met de steroïden (cortison, prednison, de pil) liggen de antibiotica ten grondslag aan het vooruitgangsgeloof van de jaren ‘60 tot ‘80 van de vorige eeuw. Levensbedreigende infecties worden een zeldzaamheid. Kanker lijkt te genezen. Hormoontherapie levert vele fraaie resultaten: van reumabestrijding tot vruchtbaarheidsbehandelingen, groeiregulatie en behandeling van psychiatrische aandoeningen. Er is een revolutie in medische apparatuur. Waarnemingstechnologie (en daarmee diagnostiek) ontwikkelt zich fantastisch. Alles bij elkaar ontstaat het beeld van een alles kunnende gezondheidsindustrie (terwijl we nu vaak de keerzijde van deze ontwikkeling benadrukken).
Rationeel ontwerp???
Eind 19e eeuw klagen huisartsen over het beperkte aantal middelen tot hun beschikking. Zonder het hardop te zeggen moeten ze maar al te vaak nee verkopen. Begin twintigste eeuw beschikt de huisarts over hooguit 25 bewezen geneesmiddelen als aspirine, digoxine, insuline, salversan, bromides, morfine en barbituraten. Met de komst van de sulfa’s wordt de apotheek voor het eerst echt groter. En als we het handboek voor medicijnen van 1960 raadplegen zien we meer dan 2000 middelen waarmee de arts kan werken. Vandaar het grote vertrouwen in de toekomst.
Maar de grote uitvindingen en ontdekkingen hebben een merkwaardige gemeenschappelijke achtergrond. Ondanks alle prachtige verhalen zijn ze stuk voor stuk gebaseerd op toevalligheden. Het geldt zowel voor de sulfa’s en penicillines als voor de steroïden (cortison en middelen tegen reuma). En eigenlijk is ook dat nog goed te begrijpen. Onze kennis van de interactie van het geneesmiddel met ons lichaam is zeer gebrekkig. Tot ver in de 20e eeuw is weinig of niets bekend van de processen in onze biologische cellen; laat staan van de manier waarop geneesmiddelen daarop ingrijpen.
Toevalsgenerator
Gelukkig is de chemie dan al verder ontwikkeld. Als men bij toeval een werkzaam product vindt, dan is de chemie in staat een bijna eindeloos aantal afgeleiden te produceren. Dat heeft geleid tot betere versies van bestaande geneesmiddelen en soms tot verrassende nieuwe. Als er een verband kan worden gelegd tussen chemische structuur en werking van het geneesmiddel, kan de chemicus vaak betere varianten bedenken en maken.
De belemmering van de inbouw van aminobenzoëzuur door de sulfa’s bij de biosynthese van foliumzuur is een eerste voorbeeld. Het inzicht leidt niet direct tot een beter medicijn; maar het geeft de chemicus wel een reden om een grote reeks verwante moleculen in elkaar te zetten, in de hoop op een kandidaat met betere werking. En zulke kandidaten worden gevonden; niet door inzicht, maar door het zeer grote aantal pogingen. Vaak vinden chemici zelfs middelen waar ze niet naar zochten. De ontdekking van de sulfa’s heeft een ‘toevalsgenerator’ in werking werd gezet, die ons plasmiddelen (diuretica) heeft gebracht, bloeddrukverlagers, middelen tegen glaucoom of een overactieve schildklier, lepramedicijnen en middelen tegen suikerziekte en malaria.
De kans op nieuwe voltreffers neemt af
Ons inzicht in de werking van medicijnen in ons lichaam is inmiddels weer met enorme sprongen toegenomen. Zo ook de middelen van de chemicus om gigantische reeksen (zogenaamde bibliotheken) afgeleide moleculen te maken. Maar dit zoeken blijft nog steeds een toevalsproces. Van rationeel ontwerp is geen sprake. Dat wil zeggen: we kunnen nog steeds geen medicijn ontwerpen op basis van inzicht in wat fout gaat in ons lichaam. We hebben altijd een gidsmolecuul (een lead) nodig.
We verzamelen wel steeds meer informatie over de verbanden tussen chemische structuur en medische werking. Daardoor kunnen we onze toevalsgenerator steeds beter richten op moleculen met veel kans op de gewenste klinische werking. Toch is de stap naar een veilig en efficiënt geneesmiddel ook dan nog vaak jaren ver weg. Daar komt bij dat de gouden jaren van de medicinale chemie ons al zoveel goede middelen hebben gebracht, dat de kans op nieuwe voltreffers steeds kleiner wordt. De gouden jaren vlakken af.
Geraadpleegde literatuur:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
J.H.D. Sheehan, The Enchanted Ring: The Untold Story of Penicillin. MIT Press, 1984. ISBN-10: 9780262690850
James le Fanu, The Rise and Fall of Modern Medicine. Carroll & Graf Publishers, New York, 2002, ISBN: 0-7876-0967-7
Esther van Fenema met Dick Swaab, “’Wat knelt is die oude maakbaarheidsgedachte’; – Café Weltschmerz (cafeweltschmerz.nl)